WMZ: Z191701361450 WMR: R209318204033 |
Lymphangiogenesis in development and human disease Nature 438, 946-953 (15 December 2005) | doi:10.1038/nature04480 | |
Рис.1. | Organization of lymphatic vasculature. Рис.2. | VEGF-C/D-VEGFR-3 pathway in the regulation of the lymphatic vessel growth. Рис.3. | Model for the development of mouse lymphatic vasculature Рис.4. | Role of VEGF-C/D in lymphatic metastasis in cancer. Табл.1 Genes that mediate lymphatic vasculature formation and patterning. | Кислород, питательные вещества и гормоны поставляются в ткани кровеносными сосудами и капиллярами и вовлечены в молекулярный обмен этими соединениями с окружающими тканями. Кровяное давление приводит к тому, что плазма постоянно вытекает в интерстициальное пространство. Главная функция лимфатической сети - это возвращение этой богатой белками жидкости обратно в циркулирующую кровь. Жидкость, макромолекулы и клетки, т акие как вышедшие из сосудов лейкоциты, и активированные антиген-презентирующие клетки, вступают в слепо оканчивающиеся лимфатические капилляры. От сюда лимфа транспортируется по направлению собирающих лимфатических сосудов и возвращается в кровообращение через lymphatico-venous соединение в области яремной вены (Рис. 1a, b). На этом пути лимфа фильтруется через лимфатические узлы, где чужеродные частицы воспринимаются антиген-презетирующими клетками и используются для инициации специфической иммунной реакции. В тонком кишечнике, млечные лимфатические сосуды внутри кишечных ворсинок абсорбируют пищевой жир, высвобождаемый энтероцитами в форме липидных частиц, называемых chylomicrons. Лимфатические капилляры присутствуют в коже и большинстве внутренних органов за исключением ЦНС, костного мозга и безсосудистых тканей, таких как хрящ, роговица и эпидермис. Лимфатическая сосудистая система является характерным признаком высших позвоночных, чья сложная сердечно-сосудистая система и крупные размеры тела нуждаются в присутствии вторичной сосудистой системы для поддержания баланса жидкости (
Лимфатические капилляры тонкостенные, относительно крупные сосуды, состоящие из одного слоя эндотелиальных клеток. Лимфатические капилляры не покрыты перицитами или гладкомышечными клетками и имеют незначительную или не имеют базальной мембраны (Рис. 1c). Собирающие лимфатические сосуды имеют слой гладкомышечных клеток, базальную мембрану и клапаны. Сокращения гладкомышечных клеток и окружающих скелетных мышц, а также артериальные пульсации вносят вклад в проталкивание лимфы, а клапаны препятствуют обратному току.
Лимфатические сосуды впервые были описаны в начале 17 столетия; однако первые ростовые факторы и молекулярные маркеры, специфичные для этих сосудов были открыты только 10 лет тому назад. Открыты и лимфангиогенные факторы, изолированы лимфатические эндотелиальные клетки и получены животные модели для изучения лимфангиогенеза. Молекулярные механизмы лимфатического роста и развития недавно рассматривались1-3. Здесь суммируются рнедавние успехи в этой области сосудистой биологии.
Mechanisms of lymphangiogenesis Исследования последних лет выявили систему передачи сигналов для роста, миграции и жизнеспособности лимфатических эндотелиальных клеток. Эта система формируется vascular endothelial growth factors (VEGF) C и D и их рецептора VEGFR-3 (Рис. 2a, b) 4-8. VEGF-C и VEGF-D также соединяются с neuropilin-2 (Nrp2), semaphorin рецептором в нервной системе, который экспрессируется также в лимфатических капиллярах 9. Nrp2-дефицитные мыши обнаруживают лимфатическую гипоплазию 10. После протеолитического процессинга VEGF-C и VEGF-D также активируют VEGFR-2 и могут индуцировать рост кровеносных сосудов 5,11-14. Напротив, VEGF-A, который соединяется с VEGFR-2, может индуцировать лимфатическую гиперплазию, но не может замещать VEGF-C в лимфатическом развитии15,16. Напротив, в куриной хорионаллантоисной мембране и в мышиных моделях опухолей insulinoma, VEGF-A стимулирует только ангиогенез17,18. По крайней мере, некоторые из эффектов VEGF-A на лимфатические сосуды могут быть вторичными по отношению к индукции сосудистой гиперпроницаемости и к привлечению воспалительных клеток, которые продуцируют VEGF-C и VEGF-D 19,20.
Недавняя идентификация ко-репрессоров и новых сигнальных комплексов для передачаи лимфангиогенных сигналов указывает на более значительную сложность, чем предполагалось. In vitro исследования показали, что после связывания с матричным fibronectin, β1 integrin взаимодействует с VEGFR-3 и индуцирует слабую активацию его тирозин киназы21. Integrin α9 связывает VEGF-C, а инактивация Itga9 вызывает chylothorax у мышей22,23. Более того, гликопротеин оболочки Kaposi sarcoma herpesvirus gB взаимодействует с VEGFR-3, а α3β1 integrin может активировать оба, давая в результате увеличение роста и мигнации эндотелиальных клеток24 (Box 2; Рис. 2b). В дополнение к двум членам семейства VEGF, fibroblast growth factor 2, platelet-derived growth factor B и hepatocyte growth factor стимулируют рост лимфатических сосудов25-27.
Mechanisms of embryonic and postnatal lymphangiogenesis У людей лимфатические мешки появляются у 6-7-недельных эмбрионов, а у мышей развитие лимфатических сосудов начинается примерно на 10 день эмбриогенеза (E10). Следовательно, экспериментальные данные на мышах подтвержают гипотезу, выдвинутую Florence Sabin более чем сто лет тому назад, что лимфатические эндотелиальные клетки возникают в результате отпочкования от эмбриональных вен в яремной и perimesonephric областях. От туда они могут мигрировать, чтобы сформировать первичные лимфатические мешки и первичные лимфатические сплетения, которые состоят из капилляр-подобных сосудов28 (Рис. 3; Table 1). Гомеобоксный транскрипционный фактор Prox1 и VEGF-C существенны для этих инициальных онтогенетических событий.
Prox1
У мышей Prox1-экспрессирующие эндотелиальные клетки впервые обнаруживаются на ст. E10 в яремной вене, из которой они мигрируют, чтобы сформировать первые лимфатические отростки29. Делеции Prox1 ведут к полному отсутствию лимфатических сосудов; эндотелиальные клетки отпочковываются от кардинальной вены, но не способны экспрессировать лимфатические эндотелиальные маркеры и не мигрируют дальше (Рис. 3)30. Соотв., избыточная экспрессия PROX1 в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов человека супрессирует многие гены, специфичные для кровеносных сосудов и усиливает экспрессию транскриптов. специфичных для лимфатических эндотелиальных клеток31,32. В настоящее время сигналы, ведущие к поляризованной экспрессии Prox1 и его генов мишеней в лимфатических эндотелиальных клетках, неизвестны. Prox1+/- мыши погибают перинатально на большинстве генетических фонов за исключением аутбредного фона NMRI, на котором они формируют chylous асцит и вызывают тучность, начинающуюся у взрослых 33. Отметим, что специфичные для эндотелия делеции Prox1, по крайней мере, частично, рекапитулируют фенотип ожирения, указывая на связь между аномальным развитием лимфатических сосудов, нарушением дренирования лимфы и тканевым ожирением33.
VEGF-C/D and VEGFR-3
Гомозиготная делеция Vegfc ведет к полному отсутствию лимфатических сосудов у эмбрионов мышей, тогда как мыши Vegfc+/- обнаруживают тяжелую лимфатическую гипоплазию16. У Vegfc-нулевых мышей лимфатические эндотелиальные клетки первоначально дифференцируются из кардинальных вен, но не способны мигрировать и формировать первичные лимфатические мешки. Это демонстрирует, что VEGF-C является существенным хемотактическим агентом и фактором выживания во время эмбрионального лимфангиогенеза16. Напротив, делеция Vegfd не влияет на развитие лимфатических сосудов, хотя экзогенный VEGF-D белок восстанавливает нарушенное отшнуровывание (sprouting) сосудов у Vegfc-/- эмбрионов16,34. Делеция Vegfr3 ведет к дефектам ремоделирования кровеносных сосудов и гибели эмбрионов в середине беременности, указывая на раннюю функцию в кровеносных сосудах35.
Гетерозиготность по точковой missense мутациям, которые ведут к инактивации tyrosine-kinase, была выявлена в VEGFR3 у пациентов с болезнью Milroy (OMIM 153100), редкая аутосомно доминантная lymphoedema, характеризующаяся гипоплазией кожных лимфатических сосудов36. Chy мыши, полученные в результате скрининга после ethylnitrosourea мутагенеза, обладают сходной мутацией и дают lymphoedema. Это хоролая модель для изучения наследственных lymphoedema и их лечения9.
LYVE-1
LYVE-1 (lymphatic vessel hyaluronan receptor-1) является одним из наиболее широко испоьзуемых маркеров для лимфатических эндотелиальных клеток37. LYVE-1 является первым маркером детерминации лимфатического эндотелия, мыши экспрессируют его поляризованным образом в венозном эндотелии, начиная со ст. E9 (Рис. 3). У взрослых экспрессия LYVE-1 подавляется в собирающих лимфатических сосудах, но остается высокой в лимфатических капиллярах38. Роль LYVE-1 в регуляции функции лимфатических сосудов не известна, но мыши, лишенные этого рецептора, имеют нормальные лимфатические сосуды (G. Thurston, personal communication).
Syk and SLP76
Соединение торакального протока в месте слияния левой подключичной и внутренней яремной вены является главным местом поступления лимфы в кровоток. Добавочные lymphatico-venous соединения возникают в почечных, печеночных, надпочечных венах, в лимфатических узлах и др. периферических местах39,40. Лимфатико-венозные анастомозы часто обнаруживаются при лимфатических отёках, chylous ascites и chylothorax, где они являются адаптивными ответами на лимфатическую гипертензию.
Тирозин киназа Syk и адапторный белок SLP76 участвуют в контроле за разделением лимфатической и кровеносной систем. Мыши с мутациями в этих молекулах имеют артерио-венозные шунты и аномальные лимфатико-венозное соединения. Syk и SLP76 экспрессируются почти исключительно в гематопоэтических клетках, указывая тем самым, что эти клетки вносят вклад в разделение двух сосудистых систем41.
Дальнейшее развитие лимфатических сосудов нуждается в ремоделировании во время позднего эмбриогенеза и постнатально, чтобы сформировать поверхностные капиллярные сплетения и собирающие лимфатические сосуды. Эксперименты по генетическому устранению подчеркивают участие нескольких генов в этом процессе; см ниже (также Table 1).
Angiopoietins and Tie receptors
Мало известно о функциях angiopoietins (Ang) в лимфатической сосудистой системе. Ang рецепторы Tie1 и Tie2 экспрессируются лимфатическими эндотелиальными клетками42, a Ang2 рассматривается как эндогенный ингибитор Tie2 в эндотелиальных клетках, хотя при некоторых условиях он может действовать подобно агонисту Ang1. Мыши с целенаправленно нарушенным Angpt2 характеризуются лимфатической гипоплазией, но замещения Angpt2 с помощью Angpt1 достаточно для восстановления нормального фенотипа лимфатических сосудов43. Более того, Ang1 индуцирует рост лимфатических сосудов во взрослых тканях44,45. Неясно. как angiopoietins передают лимфангиогенные сигналы.
EphrinB2
Постнатальное ремоделирование лимфатических сосудов включает отпочкование (sprouting) лимфатических капилляров от первичного лимфатического сплетения, тогда как более глубокие лимфатические сосуды рекрутируют гладкомышечные клетки и формируют лимфатические клапаны, соответствующих фенотипу собирающих сосудов38. Мыши, экспрессирующие мутантную форму трансмембранного фактора роста ephrinB2, который лишен С-терминального сайта для связывания белков, содержащих PDZ-домен, имеют нормальные кровеносные сосуды, но обнаруживают нарушения постнатального ремоделирования лимфатических сосудов. Это ведет к гиперплазии собирающих лимфатических сосудов, лишенных клапанов, и не способности ремоделирования первичных лимфатических капиллярных сплетений38. Ephrins и их рецепторы Eph участвуют в ведении аксонов с помощью отталкивания в нервной системе в контроле ремоделирования кровеносных сосудов (ref. 46; rev. Coultas, Chawengsaksophak and Rossant в этом номере,
Foxc2
Forkhead транскрипционный фактор Foxc2 участвует в спецификации лимфатических капилляров в противоположность фенотипу собирающих лимфатических сосудов. Foxc2 экспрессируется на высоком уровне в развивающихся лимфатических сосудах, а также в лимфатических клапанах у взрослых47,48. Раннее развитие лимфатических сосудов осуществляется нормально в отсутствии Foxc2, но позднее формирование паттерна лимфатической васкулатуры становится аномальным. Более того, собирающие лимфатические сосуды у Foxc2-/- мышей klbitys клапанов, тогда как лимфатические капилляры приобретают эктопические покровы в виде компонентов базальной ламины и гладкомышечных клеток47.
Эктопические гладкомышечные клетки, окружающие аномальные лимфатические сосуды обнаруживаются также у людей, страдающих от lymphoedema-distichiasis (LD, OMIM 153400), аутосомно доминантным заболеванием, вызываемых гетерозиготными мутациями потери функции FOXC2 (ref. 49). LD характеризуется поздним началом лимфатического отёка и двойным рядом ресниц. В отличие от болезни Milroy лимфатическая сосудистая система при LD нормальна или гиперпластична, но выявляется обратный ток лимфы из-за аномалий лимфатических клапанов, дефектного формирования паттерна сосудов и присутствия эктопических гладкомышечных клеток47,50. Многие LD пациенты страдают также от неспособности венозных клапанов (P. Mortimer, personal communication), это указывает на то, что FOXC2 также важен и для их развития.
Podoplanin
Podoplanin является трансмембранным mucin-типа гликопротеином, который экспрессируется на высоком уровне в подоцитах, кератиноцитах, клетках хороидного сплетения, клетках легочных альвеол и лимфатических эндотелиальных клетках. Дефицит Podoplanin ведет к аномальному развитию легких и перинатальной летальности. Podoplanin нокаутные мыши обладают лимфатическими отеками лап и аномальными лимфатической функцией и формированием паттерна, обусловленными нарушениями миграции лимфатических эндотелиальных клеток51.
Molecular blueprint of lymphatic endothelial cells Открытие маркеров клеточной поверхности, таких как VEGFR-3, podoplanin, LYVE-1 и CD34, которые отличают эндотелиальные клетки кровеносных сосудов от лимфатических, позволяет выделять чистые популяции этих двух типов клеток из кожи человека52-55. Рост культивируемых лимфатических эндотелиальных клеток зависит от VEGF-C, который в смешанных культурах поставляется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов. Интересно, что оба типа клеток обнаруживают преимущественно гомотипические взаимодействия, даже in vitro52. Приблизительно 2% транскрибируемых генов дифференциально экспрессируются в эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудов и эти различия могут отражать самостоятельность их функций in vivo32,55. Детальный анализ профилей экспрессии дан в недавних обзорах11,33. Хотя транскрипты, экспрессируемые эндотелиальными клетками кровеносных и лимфатических сосудов существенно модифицируются сразу после их выделения из ткани (P. Saharinen and N. Wick, personal communication), но некоторые гены потенциально важные для регуляции лимфатической функции сосудов были идентифицированы. Дальнейший анализ их функции д. предоставить исчерпывающее знание биологии лимфатических сосудов.
Lymphatic vascular insufficiency and its treatment Нарушение способности транспортирования лимфы из-за аномального развития сосудов или повреждений лимфатических сосудов, вызывающих стагнацию белков и ассоциированной воды в интерстиции, ведет к лимфатическому отёку (lymphoedema), обычно прогрессирующему и длящемуся всю жизнь, для которого не существует лечения. Богатая белком интерстициальная жидкость инициирует воспалительную реакцию, ведущую к фиброзу, нарушениями иммунного ответа и жировому перерождению соединительной ткани. Хотя первичная, врожденная lymphoedema является обчыно результатом наследственных генетических повреждений, вторичная lymphoedema вызывается filariasis (elephantiasis) или травмами, обусловленными радиационной терапией, хирургией или инфекцией. Filariasis является паразитической инфекцией лимфатических сосудов с помощью червей Wuchereria bancrofti или Brugia malayi, передаваемых с укусами москитов. Это ведет к повреждениям лимфатических сосудов и хроническим лимфатическим отекам конечностей и гениталий. Filariasis является основной причиной lymphoedema в тропических странах, с почти 100 миллионами людей, затронутыми по всему миру, тогда как хирургия при раке молочных желез вызывает вторичную lymphoedema в индустриальных странах56.
Chylous ascites и chylothorax вызываются накоплением жидкости, содержащей большие количества жира, или млечного сока (chyle) в животе или тораксе в результате травмы, обструкции или аномального развития лимфатических сосудов40. Это ведет к лимфатической гипертензии, выходу лимфы из сосудов и потере белков, липидов и лейкоцитов, а также к абдоминальному воспалению и к кишечным адгезиям. Хилезный асцит или chylothorax может сопровождать др. типы дисфункции лимфатических сосудов, особенно у модельных мышей (см Table 1), тогда как периферические lymphoedema часто неприметны у этих животных, по-видимому, из-за их малых размеров и низкого гидростатического давления в конечностях.
Недавно обнадеживающие результаты лечения lymphoedema были достигнуты в преклинических испытаниях на моделях с использованием вирусных ген-переносящих векторов (rev. 57). Напр., перенос гена VEGF-C индуцирует рост функциональных лимфатических сосудов58, тогда как зрелая форма VEGF-D оказалась очень мощным индуктором ангиогенеза14. Рост лимфатических сосудов без сопровождающих побочных эффектов на кровеносные сосуды селективно вызывается VEGFR-3-специфическим лигандом VEGF-C156S (ref. 58). Гнотерапия VEGF-C оказалась эффективной даже у Chy мышей, страдающих от lymphoedema, вызванной гетерозиготной инактивацией VEGFR-3 (ref. 9). Перенос гена ANG1 в кожу мышей обеспечивает лимфангиогенез, с одновременным подавлением сосудистой гиперпроницаемости. Этот фактор может также использоваться для лечения тканевых отеков45,59. Патофизиология сосудистой проницаемости недавно была рассмотрена в обзоре 60.
Tumour metastasis to lymph nodes and its inhibition Метастазирующие опухоли распространяются посредством кровеносных и лимфатических сосудов в большинстве форми рака у людей, при этом метастазирование в региональные лимфатические узлы часто является важным прогностическим фактором для пациентов с карциномами61. От охраняющего лимфатического узла, который является первым региональным лимфатическим узлом, в который опухолевые клетки метастазируют, дальнейшая диссеминация может происходить в др. узлы и удаленные органы. Пока неясно, отбирают ли лимфатические метастазы клетки с повышенным потенциалом для последующего органного метастазирования или просто показывают, что опухоль становится метастатической.
Стимулирование ростовыми факторами лимфатических сосудов усиливает лимфатическое метастазирование. Некоторые исследования установили позитивные корреляции между экспрессией VEGF-C или VEGF-D и сосудистой инвазией, вовлечением лимфатических сосудов и узлов, удаленным метастазированием и в некоторых случах с плохими клиническим исходами62. Экспрессия VEGF-C в опухолевых клетках может быть индуцирована ростовыми факторами или про-воспалительными цитокинами, а некоторые могут происходить из воспалительных клеток в опухолях. Высокие уровни VEGF-C или VEGF-D также усиливают лимфатические метастазы в различных экспериментальных моделях63,65-67. Более того, в некоторых опухолях могут быть получены VEGF-C или VEGF-D после протеолитического процессинга, которые находят VEGFR-2 или VEGFR-3, а это часто усиливает в опухолях ангиогенез68. Прямая связь между экспрессией VEGF-C или VEGF-D и метастазированием установлена с использованием растворимого слитого белка VEGFR-3-immunoglobulin (VEGF-C/D ловушка) или блокированием anti-VEGF-D антителами63,66,67. В некоторых моделях лимфатические, но не легочные, метастазы удавалось блокировать с помощью VEGF-C/D ловушки, тогда как в др. случаях ингибировалось метастазирование обоих типов63,69. Хотя эти эксперименты и подтверждают, что вклад VEGF-C, VEGF-D, и их рецептора, VEGFR-3, в лимфатическое распространение при озлокачествлении, но механизмы этих эффектов только начинают выявляться.
Пролиферирующие внутри-опухолевые лимфатические сосуды присутствуют при определенных формах рака у людей, таких как меланомы, головные и шейные карциномы и xenograft, моделирующих опухоли, избыточно экспрессируют лимфангиогенные факторы70,71. Однако, это может и не быть очевидным свойством, и может фактически не быть необходимым для усиления метастазирования в большинстве solid опухолей. По крайней мере, в животных моделях, внутри-опухолевые лимфатические сосуды могут быть не полностью функциональными, т.к. эти сосуды спадаются из-за высокого внутри-опухолевого давления72, и во всяком случае только в одном исследовании они не были проводящими лимфатические метастазы73. Мы склоняемся к мнению, что локальные лимфатические сосуды на краю опухоли более важны для рассеивания опухолевых клеток, благодаря процессу образования отростков сосудов под влиянием гипертензии интерстициальной жидкости секретируемого опухолями VEGF-C74,75. При этом процессе эндотелиальные клетки посылают длинные филоподии в направлении VEGF-C-продуцирующих опухолевых клеток и затем образуются направленные к опухоли отростки, при этом просветы сосудов открыты, что облегчает доступ опухолевым клеткам в просвет (Рис. 4). Опухолевые лимфатические сосуды несут специфические маркеры, такие как CD34, и их гетерогенность может быть использована для их разрушения (H. Augustin, personal communication; ref. 76).
Некоторые данные показывают, что лимфатический эндотелий активно участвует в формировании метастазов благодаря секреции хемокинов, таких как CCL21 (SLC, 6Ckine и Exodus), чей рецептор (CCR7) экспрессируется на некоторых опухолевых клетках77. Более того, собирающие лимфатические сосуды, отводящие жидкость из области опухоли стимулируются с помощью intraluminal VEGF-C к расширению посредством процесса пролиферации эндотелиальных клеток в стенке сосуда75. Клубочки из опухолевых метастатических клеток после этого легче проникают в лимфу благодаря расширенным гиперпластичным сосудам. VEGF-C/D ловушки ингибируют образование отростков и расширение сосудов и, по-видимому, восстанавливают интегральность сосудистой стенки75. Сходным образом, моноклональные антитела, которые нацелены на VEGF-C, VEGF-D или их рецепторы, и небольшие молекулы, которые ингибируют тирозин киназный каталитический домен этих рецепторов, могут быть использованы для ингибирования метастазирования опухолей. Однако, необходимо заметить, что также VEGF могут стимулировать лимфатическое метастазирование78.
Lymphangiogenesis in inflammation Лимфатические сосуды пролиферируют во время воспаления79. Про-воспалительные цитокины индуцируют транскрипцию мРНК VEGF-C, возможно посредством NF-κB-обусловленной активации промотора, указывая, что они регулируют рост лимфатических сосудов во время воспаления80. Интересно, что конституитивная активность NF-κB обнаруживается в лимфатическом эндотелии in vivo, но его роль там остается загадочной81.
Воспалительные инфильтраты в трансплантатах почек у людей, подвергающихся отторжению, содержат пролиферирующие сосуды хозяина82. Инфекция эпителиальных клеток воздушных путей у мышей респираторным патогеном Mycoplasma pulmonis приводит в результате к сильному лимфангиогенезу, управляемому с помощью иммунных клеток, экспрессирующих VEGF-C- and VEGF-D, который может быть ингибирован при использовании VEGF-C/D ловушки20. Важно, что подавление VEGFR-3 приводит в результате к тяжелому обострению слизистого отека и реактивного lymphadenitis. Это согласуется с важностью сосудистой лимфатической системы как пути выхода для иммунных клеток и жидкости20. В роговице кроликов, моделирующей воспалительный ангиогенез и лимфангиогенез, VEGF ингибитор или избирательная depletion VEGF-C и VEGF-D, продуцирующая макрофаги, блокирующие лимфангиогенез, показывают, что воспалительные клетки рекрутируются с помощью VEGF и могут обеспечивать формирование лимфатических сосудов19. Более того, дендритные клетки, экспрессирующие VEGFR-3 и VEGF-C могут обнаруживаться в мышиной модели воспаления роговицы, подтверждая тем самым, что иммунные клетки могут отвечать на сигналы лимфангиогенеза и индуцировать лимфангиогенез (ref. 83). В самом деле, блокирование передачи сигналов VEGFR-3, супрессирует поставку роговичных дендритных клеток в дренирующие лимфатические узлы и ингибирует индукцию задержанного типа гиперчувствительность и отторжение роговичного трансплантата84.
Лимфатические сосуды участвуют в регуляции воспалительной реакции благодаря их роли в транспорте лимфоцитов в лимфатические узлы. Миграция дендритных клеток обеспечивается хемокиновым рецептором CCR7, в то время как лимфатические сосуды экспрессируют лиганд CCL2185. Более того, mannose receptor 1 и common lymphatic endothelial and vascular endothelial receptor-1 (CLEVER-1) контролирую доставку лимфоцитов в лимфатические сосуды 86,87. Лимфатические эндотелиальные клетки человека также экспрессируют D6 хемокиновый рецептор, который участвует в пост-воспалительном очищении от beta-chemokines88.
Future directions Recent progress in the area of lymphatic vascular biology has provided various genetic mouse models and new molecular tools for isolation and growth regulation of lymphatic vessels. Coupled with high-throughput genomic, proteomic and functional screens, these methods will undoubtedly reveal additional possibilities for therapeutic intervention in diseases where the lymphatic vascular system has a significant pathophysiological function. Below we have briefly outlined the questions that we believe should be addressed in the next few years.
The early steps of lymphatic endothelial cell commitment are not yet understood, and the mechanisms of lymphatic vascular remodelling, patterning and maturation are only beginning to be elucidated. Studies of blood vascular development have shown that Notch, Eph/ephrin, Shh and TGF-β pathways have an important role in the specification of arterial versus venous cell fates, whereas neural-guidance molecules such as netrins, semaphorins, plexins and members of Slit/Robo family are essential for vessel remodelling and navigation (see also
Lymphangiogenesis research has so far provided imminent therapeutic applications for human diseases such as lymphoedema and other tissue oedemas that will enter clinical development in the near future. A crucial question concerns the possibility of inhibiting lymphatic metastasis in cancer patients. The importance of lymph-node metastasis in the spread of cancer to distant organs needs to be better understood before the new knowledge can be applied to patients. In this context, the possible roles of VEGF-C, VEGF-D and VEGFR-3 upregulation in tumour angiogenesis need to be explored for additional therapeutic applications.
Understanding the mechanisms of lymphatic metastasis, including the identification of stromal and tumour determinants that are important for the spread of tumour cells through lymphatic vessels, represents another challenge for tumour vascular biology researchers. Furthermore, characterization of lymphatic endothelial cells from different vascular beds including various tumour types will provide important novel targets for therapy, along with new information about normal and diseased lymphatic vascular function. Finally, the involvement of lymphatic vessels in inflammation should be explored in several contexts.
|