Как и в случае др. выступающих клеточных базирующихся на актине структур, таких как стрессовые волокна и оборки (ruffles) мембран, некоторые сигнальные пути, как полагают, управляют выпячиванием филоподий. Не является неожиданностью, что большинство из них участвует в активации и последующем связывании эффекторов Rho-семейства GTPases [11]. Образцом такого сигнального пути у позвоночных определенно является Cdc42-обусловленное образование филоподий [6], которое, как чаще всего полагают, управляется за счет прямого взаимодействия с белками подсемейства WASP (haematopoietic WASP и повсеместного N-WASP), хорошо известными активаторами сборки актиновых филамент, катализируемой Arp2/3-комплексом [12]. Первоначальные исследования показали, что активация Cdc42, стимулируемая, напр., воздействием bradykinin, вызывает образование microspike/filopodium [13], которые во многих типах клеток амплифицируются за счет одновременной супрессии активности Rac [6]. Две линии доказательств указывают на прямую связь между активацией Cdc42 и N-WASP-обусловленной полимеризацией актина в или на кончиках филоподий. Во-первых, ко-экспрессия обоих белков в клетках COS генерирует исключительно длинные нитевидные филоподии [14]; во-вторых, в экспериментах in vitro продемонстрирована способность Cdc42 совместно с, напр., phospholipid PIP2 [15], раскрывать авто-ингибируемую конформацию N-WASP , приводя к нуклеации Arp2/3-зависимых актиновых филамент (rev. [12]). Однако, первоначальные ожидания, что филоподии нуклеируются посредством комплекса Cdc42-WASP-Arp2/3, не подтвердились недавними исследованиями с использованием time-lapse микросокпии и инактивации генов. В противоположность ламеллиподиям комплекс Arp2/3, по-видимому, отсутствует в пучках микрошипов в фибробластах и B16F1 ламеллиподий [5,16]. Более того, делеция гена N-WASP в клетках мышей не устраняет Cdc42-индуцированных филопоидальных выпячиваний [17,18]. Особенно в связи с наблюдениями ростовых конусов филоподий [19], попытки определить какое-либо специфическое скопление этого белка на кончиках филоподий с помощью или GFP-нагруженных N-WASP или антител, специфичных для эндогенных белков, оказались безуспешными (Faix and Rottner, unpublished). Кроме того, WASP нокдаун в Drosophila S2 клетках с помощью RNAi не влиял на морфологию клеток, в частности lamellipodium и filopodium выпячиваний [20]. Наконец, тщательный анализ альтераций клеточной поверхности в Т клетках, лишенных гематопоэтической изоформы WASP, не выявил очевидных дефектов в образовании микроворсинок [9]. Вместо этого, растет количество наблюдений, указывающих на то, что WASP/N-WASP вместо этого функционирует в процессах доставки и эндоцитозе, на что указывает исчезновение интернализации Т-клеточных рецепторов в N-WASP^-/- клетках [22]. Несмотря на это, ни одно из этих наблюдений не исключает WASP-Arp2/3-обусловленной сборки актина, чтобы сигнальные процессы действительно достигали кульминации в формировании филоподий, но они мешают вносить существенный вклад в полимеризацию актина на кончиках филоподий.

Недавно ряд дополнительных Cdc42 эффекторов оказался сопричастным к передаче сигналов для сборки актина и можно, следовательно, выявить многообещающие кандидаты, управляющие выпячивания филоподий иерархически ниже Cdc42. Особенно интересен в этом отношении diaphanous родственный formin Drf3, названный mDia2 у мышей [23], который, как было установлено, соединяется не только с Cdc42, но и также с др. Rho-семейства GTPases [24,25]. Др. связь с образованием филоподий может возникать при более детальной характеристике Cdc42 эффектора, insulin receptor substrate p53 (IRSp53), известного также как IRS-58 [26], который благодаря своему взаимодействию с членами семейства Ena/VASP может вносить вклад в эффективное образование филоподий [27]. IRSp53 сегодня относят к семейству белков с подсемейством белков MIM/ABBA [28]. Все эти белки обладают общей интригующей активностью по связыванию в пучки актиновых филамент на своих N концах, обеспечиваемой с помощью домена IMD, чья избыточная экспрессия может по сообщениям индуцировать образование филоподий [28,29]. Наконец, одинаково с группой A p21-activated kinases (e.g. PAK1), группа B PAKs подобных PAK4 и PAK5, которые преимущественно соединяются с Cdc42, также участвует в формировании filopodium, хотя молекулярный механизм, связи этих киназ со сборкой актина остаётся неизвестным [30].

Помимо Cdc42, нескольким из 22 Rho-GTPases млекопитающих также недавно было приписано участие в индукции образования филоподий, если активированы [31], таким как Cdc42 субкласса GTPases Wrch-1, RhoD и Rif; последняя из них, как предполагается, управляет формированием филоподий посредством своего взаимодействия с mDia2 [25]. Согласуется с этими наблюдениями то, что генетическая делеция Cdc42 не устраняет образования филоподий [32]. Т.о., потеря функции Cdc42 по передаче сигналов по выпячиванию филоподий, может быть компенсирована или экспрессией др. Rho GTPases или с помощью GTPase-независимых путей, Напр., увеличение активности c-Abl tyrosine kinase коррелирует с усилением персистенции филоподий и ветвлений нейритов [33], которое оказывается невозможным с помощью избыточной экспрессии доминантно-негативного Cdc42. Более недавние данные по использованию нокаута клеточных линий мышей продемонстрировали существенное снижение количества филоподий во время распространения клеток в отсутствие Abl tyrosine киназ Abl и Arg (Abl related gene), Abl субстрат p62 docking protein (Dok1) и Dok1's партнеров по взаимодействию, Nck1 и Nck2 [34]. Следовательно, Abl-обусловленное фосфорилирование Dok1 может запускать его ассоциацию с SH2 доменами Nck адапторов и тем самым вносить вклад в выпячивания филоподий. Однако, молекулярная связь между этим сигнальным путем и сборкой филопоидального актина остается невыясненной. Недавние исследования подтвердили альтернативный сигнальный путь, ведущий к выпячиванию филоподий в ростовых конусах нейронов у Xenopus, также использующих фосфорилирование тирозинов, но в таком случае участвует как предача сигналов Cdc42, так и фосфорилирование субстратов для Src-family kinase, таких как PAK1 [19]. И снова. прямая связь со сборкой актина на кончиках филоподий остается неустановленной, но в противоположность предыдущим исследованиям, индукция фосфорилирования тирозинов на кончиках филоподий, по-видимому, непосредственно коррелирует с выпячиваниями и, следовательно, с началом сборки актина [35] и совпадает с накоплением Src, Cdc42 и PAK в комплексах кончиков филоподий [19].

Т.к. эти исследования показали всё увеличивающийся список GTPases, kinases и адапторных белков, по-видимому, ассоциированных с сигнальными путями, ведущими е образованию этих пальцеобразных выпячиваний. Однако, точная последовательность событий - включая вовлечению стержневой единицы полимеризации актина, составляющей комплекс на кончиках филоподий, всё ещё до конца не установлена. Такая манящая цель д.включать сравнение ключевых сигнальных путей у позвоночных с таковыми у др., генетически более подходящих модельных организмов, таких как Drosophila и Dictyostelium. Три Rac белка (Rac1A, B и C) , как было установлено, индуцируют образование филоподий у Dictyostelium [36]. Интересно, что один из Dictyostelium diaphanous-related formins, dDia2, рекрутируется на кончики выпячивающихся филоподий (Figure 1) и является существенным для эффективного выпячивания филоподий, предположительно действуя на нижестоящий Rac1A [37]. Эти данные подчеркивают сходство функций для formin, такого как mDia2, в выпячиваниях филоподий у позвоночных [23,25] (Figure 2), хотя значимость этого белка д. б. исследована непосредственно в экспериментах по делециям и RNAi.