Stromal Hoxa5 Function Controls the Growth and Differentiation of Mammary Alveolar Epithelium
 Dev. Dyn. - 2006.- Vol. 235, No 7, P. 1858-1871 | |
|
Используя мутантных мышей было показано, что самки Hoxa5-/- характеризуются дефектами вскармливания. Выявлены изменения в пролиферации и дифференцировке эпителия у обычных и беременных самок Hoxa5-/-, что предшествовало аномалиям секреторной активности при родах. Эти дефекты скорее всего лежат в основе неспособности мутантных самок вскармливать своих детенышей. Экспрессия Hoxa5 ограничена стромой молочных желез на специфических стадиях развития молочных желез. Потеря функции Hoxa5 вызывает ускоренное развитие лобулоальвеолярного эпителия. С помощью трансплантаций продемонстрировано, что Hoxa5-/- строма неспособна поддерживать нормальную пролиферацию эпителия молочных желез дикого типа. Эти данные указывают на существенный вклад Hoxa5 в инструктирование эпителия молочных желез посредством мезенхимно-эпителиальных взаимодействий.
| Hox Genes and Mammary Gland Development Фенотипическая характеристика Hoxa5-/- мышей выявляетяс широкий спектр действия одиночного гена Нох во время эмбриональной и постнатальной жизни. Дефекты молочных желез дополняют список аномалий органов, ассоциированных с мутацией Hoxa5. Т.о., Нох гены, по-видимому, существенны для корректного развития молочных желез, что согласуется с экспрессией Нох нормальных и неопластических молочных железах и в клеточных линиях. Кстати дефекты лактации отмечаются у мутантов Нох5, Нох6 и Нох9.. Эти гены осуществляют определенные функции на специфических стадиях цикла молочных желез: недоразвитие молочной ткани при беременности и рождении связаны с гипоплазией эпителия молочных желез и бедностью лобулоальвеолярных структур у Нох9 компаундных мутантов; мутация Нох6 затрагивает выросты протоков из эпителия торакальных молочных желез после рождения; мутация Ноха5 скорее вызывает несоответствующее преждевременное развитие молочного эпителия у нуллипарозных и беременных самок. Дефекты пролиферации выявляются как общая тема в ответ на потерю функции Нох генов в развивающихся молочных железах, но исход варьирует существенно от полного отсутствия структур у мутантов Нох6. до гиперплазии у мутантов Ноха5.
Функция Ноха5 в развитии молочных желез меньше компенсируется за счет др. Нох генов, т.к. мутация существенно нарушает этот процесс в противоположность отсутствию фенотипа в молочных железах у отдельных Нох9 мутантов. Эта ситуация напоминает преимущественную роль Ноха5 в ходе развития легких. Более того, не наблюдается дифференциального фенотипа в молочных железах вдоль передне-задней оси у Hoxa5-/- самок в противоположность тому, что описано для мутантов Нохс6. Т.к. дефекты органов в основном ограничены шейно-торакальным отделом у мутантов Ноха5 то это указывает, что Ноха5 предоставляет региональные сигналы, существенные установления собственно структур на этом уровне оси, было предположено, что Hoxa5-/- торакальные железы затрагиваются в большей степени, чем inguinal. Униформный Ноха5 фенотип молочных желез может отражать асинхронные процессы формирования плакод молоных желез во время эмбриогенеза, которые не следуют передне-задней прогрессии. Hoxa5 and the Control of Proliferation of the Mammary Epithelium Функция Ноха5 во время развития молочных желез коррелирует с динамикой экспрессии морфологических дефектов, впервые описана у нуллипарозных самок. Не выявлено существенных различий между зачатками молочных желез у контрольных и Hoxa5-/- эмбрионов и во время формирования системы протоков до полового созревания. Более того, наличие дерева протоков, заполненного жировыми подушками в молочных железах N4 Hoxa5-/-, указывает на то. что вырастание протоков происходит нормально во время созревания. Однако, присутствие TEBs, структур высоко пролиферативных, обычно ассоциированных с удлинением протоков, указывает на сохранение пролиферации в молочном эпителии у небеременных Hoxa5-/- самок. Контроль за ростом эпителия подтвержден повышенным боковым ветвлением эпителия протоков и увеличением пролиферации, наблюдаемом в протоковом и лобулоальвеолярном эпителии N10 мутантных желез. Во время беременности высокая пролиферация в железах Hoxa5-/- приводит к ускоренному лобулоальвеолярному развитию. Ситуация возвращается в нормальное русло при лактации и инволюции. Т.о,. Ноха5, по-видимому, является негативным модулятором клеточной пролиферации во время специфических стадий цикла молочных желез. Во всех органах, морфологически затрагиваемых мутацией Ноха5, нарушение контроля роста является общим. Ноха5 репрессирует пролиферацию в надкостнице acromion и тироидной железе, стимулирует рост эпителиальных клеток желецдка и влияет на пролиферацию постнатальных легких. Следовательно, Ноха5скорее всего располагается в ключевой позиции иерархии контроля роста.
В клеточной линии опухоли груди людей Ноха5 стимулирует р53-зависимый или независимый апоптоз в зависимости от клеточной линии. Наши наблюдения in vivo не подтверждают ролт Ноха5 в апоптозе во время развития молочных желез за исключением старых nulliparas/ у которых повышена клеточная гибель. Это, по-видимому, противодействует до некоторой степени повышенной пролиферации клеток в молочных железах Hoxa5-/-. Ноха5 не вызывает изменений в апоптозе в тироидной железе, acromicron и легких. Все вместе наши данные демонстрируют, что Ноха5 действует преимущественно путем контроля клеточной пролиферации, чем клеточной гибели. Perturbed Differentiation and Lactation in Hoxa5-/- Glands Hoxa5 Gene and Hormonal Regulation
Hoxa5 and Mesenchyme-Epithelium Signaling Действие Ноха6 и Ноха9 генов в развивающихся молочных железах подразумевается посредством мезенхимно-эпителиальных взаимодействий. Здесь мы показали, что дикого типа стромальное содержимое устраняет у Hoxa5-/- мышей фенотип гиперпластичных молочных желез в N10 и Р12.5, тогда как пролиферация дикого типа эпителия возрастает, когда он примыкает к Ноха5 строме молочных желез (Рис. 6). Эти наблюдения непосредственно указывают, что Нох гены могут участвовать в инструктировании эпителия молочных желез посредством мезенхимно-эпителиального взаимодействия. Ноха5-производные мезенхимные сигналы, направляющие развитие эпителия молочных желез, всё ещё неизвестны. Т.к. сигнальные пути, используемые молочными железами общи с др. органными системами, то может предположить, что TGFβs, BMP и Hedgehogs являются наиболее возможными кандидатами на роль медиаторов для действия Ноха5. В самом деле, Ноха5 осуществляет свое мезенхимное действие во время онтогенеза легких и желудка путем регуляции экспрессии этих молекул. Сходство фенотипов молочных желез у доминантно-негативных по рецепторы TGFβ и Hoxa5-/- мышей подтверждает это мнение.
|