Рис.1.  |  miR-181 is expressed in muscle.


Рис.2.  |  Inhibition of miR-181 affects myoblast differentiation.


Рис.3.  |  Hox-A11 expression pattern in muscle


Рис.4.  |  Hox-A11 is a target for miR-181.


Рис.5.  |  miR-181 pathway in terminally differentiating myoblasts

Расшифровка механизмов. лежащих в основе дифференцировки скелетно-мышечных клеток у млекопитающих является важной задачей. Дифференцировка клеток использует сложные пути, регулируемые как на транскрипционном. так и пост-транскрипционном уровне. Недавние наблюдения показали важность малых (20–25 п.н.) не-кодирующих РНК (microRNAs или miRNAs), которые экспрессируются как у низших организмов¹, так и млекпитающих^2,3. miRNAs модулируют экспрессию генов путем воздействия на трансляцию⁴ или стабильность⁵ мРНК. У низших организмов miRNAs существенны для клеточной дифференцировки во время развития^6-9; некоторые miRNAs участвуют в поддержании дифференцированного состояния. Было установлено, что miR-181, microRNA, которая строго позиртивно регулируется во время дифференцировки, участвует в установлении мышечного фенотипа. Более того, полученные результаты подтверждают, что miR-181 подавляет гомоебоксный белок Hox-A11 (репрессор процесса дифференцировки), устанавливается тем самым функциональную связь между miR-181 и сложным процессом дифференцировки скелетных мышц у млекоптиающих. Следовательно, miRNAs могут участвовать в установлении дифференцированного фенотипа — даже если они не экспрессируются в соотв. полностью дифференцированной ткани.

REVIEWS

Modulating Hox gene functions during animal body patterning
Nature Reviews Genetics Review (01 Dec 2005)

NEWS AND VIEWS

Tracing microRNA patterns in mice
Nature Genetics News and Views (01 Oct 2004)
microRNA detection comes of age
Nature Methods News and Views (01 Jan 2006)

RESEARCH

The role of microRNA-1 and microRNA-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation
Nature Genetics Letters (01 Feb 2006)
MicroRNA-responsive 'sensor' transgenes uncover Hox-like and other developmentally regulated patterns of vertebrate microRNA expression
Nature GeneticsLetters (01 Oct 2004)

Zebrafish miR-1 and miR-133 shape muscle gene expression and regulate sarcomeric actin organization Yuichiro Mishima, Cei Abreu-Goodger, Alison A. Staton, Carlos Stahlhut, Chong Shou, Chao Cheng, Mark Gerstein, Anton J. Enright and Antonio J. Giraldez doi: 10.1101/gad.1760209 Genes & Dev. 2009. 23: 619-632

MicroRNAs (miRNAs) составляют ~4% генов у позвоночных, они регулируют деаденилирование, трансляцию и распад мишеней messenger RNAs (mRNAs). Общая роль miRNAs регулировать экспрессию генов и клеточные функции исследована плохо. Чтобы идентифицировать мишени скоординированно регулируемые с помощью мышечных miRNAs in vivo, мы определяли массивы генной экспрессии на мышечных клетках, выделенных от дикого типа, мутантов dicer и одиночных miRNA knockdown эмбрионов. Наш анализ показал, что две специфические miRNAs, miR-1 и miR-133, влияют на паттерн генной экспрессии у эмбрионов рыбок данио, где они объясняют более 54% miRNA-обеспечиваемой регуляции в мышцах. Мы также установили, что мишени для miRNA (1) имеют тенденцию экспрессироваться на низком уровне в мышцах дикого типа, но экспрессируются на более высоком уровне в мышйах dicer мутантов, и (2) и обогащены actin-родтсвенными и actin-связывающими белками. Потеря функции dicer или подавление miR-1 и miR-133 изменяет экспрессию мышечных генов и нарушает организацию актина во время сборки саркомеров. Эти результаты указывают на то, что miR-1 и miR-133 активно контролируют паттерны экспрессии генов в мышечной ткани, где они регулируют организацию саркомерного актина.

Right into the heart of microRNA-133a Benjamin Meder, Hugo A. Katus and Wolfgang Rottbauer Genes & Dev. 2009. 23: 3227-3231

MicroRNAs играют важную роль в разнообразных клеточных процессах, таких как пролиферация, дифференцировка, апоптоз и стрессовые реакции. Недавние исследования показали, что miRNAs являются важными для своевременных онтогенетических решений и тонкого контроля за клеточной детерминацией в развитии сердца позвоночных. В элегантной серии экспериментов, описанных в данном номере Genes & Development, Liu et al. (3242–3254) продемонстрироали, что miR-133a действует как ингибитор пролиферации кардиомиоцитов и модификатор serum response factor (SRF)-зависимой транскрипционной передачи сигналов в сердце мышей. Целенаправленные делеции и избыточная экспрессия трансгена miR-133a могут давать тот же самый кардиальный фенотип,ventricular septal defect (VSD) и сердечная недостаточность. Новые данные добавляют др. кусочек паззлу регуляторной сети, которая участвует в болезнях сердца. Было бы интересно посмотреть, участвует ли miR-133a в болезнях сердца человека, особенно в VSD и дилятационной кардиомиопатии.

microRNA-133a regulates cardiomyocyte proliferation and suppresses smooth muscle gene expression in the heart Ning Liu, Svetlana Bezprozvannaya, Andrew H. Williams,Xiaoxia Qi, James A. Richardson, Rhonda Bassel-Duby and Eric N. Olson 2008, doi: 10.1101/gad.1738708 Genes & Dev. 2008. 22: 3242-3254

MicroRNAs (miRNAs) модулируют ю генов путем инигибирования трансляции мРНК и способствуя деградации мРНК, но мало известно обих потенциальных ролях в формировании и функционировании органов. miR-133a-1 и miR-133a-2 являются идентичными, мышце-специфическими miRNAs, которые регулируются во время развития мышц с помощью SRF транскрипционного фактора. Было показано, что мыши, лишенные или miR-133a-1 или miR-133a-2 являются нормальными, тогда как делеция обеих miRNAs вызывает летальные дефекты межжелудочковой перегородки приблизительно у половины двойных мутантных эмбрионов или новорожденных; miR-133a двойные мутантные мыши, которые доживают до взрослой стадии страдают от дилятационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Отсутствие экспрессии miR-133a приводит к эктопической экспрессии генов гладких мышц в сердце и к аберрантной пролиферации кардиомиоцитов. Эти аномалии могут объяснить, по крайней мере, частично повышенную экспрессию SRF и cyclin D2, которые являются мишенями для репрессии с помощью miR-133a. Эти находки указывают на существенные и перекрывающиеся роли miR-133a-1 и miR-133a-2 в обеспечении кардиального развития, экспрессии генов и функции и подчеркивают, что эти miRNAs являются критическими компонентами SRF-зависимого миогенного транскрипционного кругооборота (circuit).