При болезни Альцгеймера, ассоциирующаяся в выработкой амилоидного пептида Aβ (amyloid-β peptide) наблюдают отклонения в регуляции липидов. Клеточные механизмы связи Aβ с метаболизмом липидов до сих пор были неясны. Результаты представленной статьи вносят некоторую ясность в понимание функциональных основ взаимосвязи между липидами и болезнью Альцгеймера.
Предшественник Aβ - amyloid precursor protein APP сначала расщепляется с помощью β- secretase и затем γ- secretase, образуя Aβ40 и Aβ42. Истощение холестерина связано со снижением активности γ- secretase и в итоге со снижением активности Aβ. Авторы обратили внимание на presenilin 1 and 2 (PS1 и PS2), каждый из которых может функционировать как активный центр γ-секретазного комплекса.
Мышиные эмбриональные фибробласты (mouse embryonic fibroblasts – MEFs), у которых отсутствует PS1 и PS2, обнаружили увеличение уровней холестерола и сфингомиелина (sphingomyelin), тогда как в нейронах дикого типа, у которых γ- secretase была подавлена, обнаружили увеличение уровней сфиногомиелина, сопровождающееся снижением в активности сфингомиелиназы (sphingomyelinase ) ().
Для того, чтобы проанализировать эффект сфингомиелина на уровень Aβ Grimm с соавт. подавляли SMase в нейронах и обнаружили увеличение уровня сфингомиелина и снижение уровней внутриклеточного и секретируемого Aβ . В MEFs, у которых отсутствовали АРР и Aβ precursor-like protein 2 (APLP2, уровни сфингомиелина, SMase и холестерола были сходными с таковыми в клетках лишенных активности пресенилина или γ- secretase. Подавление γ- secretase в этих App-/-;Aplp2-/- клетках не изменяло уровня холестерола. Это указывает на то, что продукты расщепления APP и APLP2 отвечают за изменения уровней липидов. Для того чтобы выявить, действительно ли Aβ, наиболее известный продукт расщепления, опосредует этот эффект, авторы исследовали специфические метаболические пути холестерола и сфингомиелина. В App-/-;Aplp2-/- MEFs Smase активность была низкой, но частично могла быть восстановлена до уровня дикого типа при добавлении Aβ содержащей среды. И действительно, гомогенаты App-/-;Aplp2-/- MEFs показали усиление Smase активности при добавлении синтетического Aβ. Последующие эксперименты in vitro показали, что Aβ42 специфическим образом поражает Smase, тогда как Aβ40 специфичен для hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (HMGR), участвующей в обмене холестерола.
Авторы предложили модель, согласно которой ферментативный каскад «γ- secretase, процессинг АРР и Aβ» может затрагивать метаболизм холестерола и сфингомиелина приводя к изменению уровней этих липидов, которые, в свою очередь, регулируют уровни Aβ. Не исключается, что дополнительные продукты расщепления АРР, иные, чем Aβ, могут вовлекаться в этот процесс. Функциональные основы связи между Aβ и уровнями липидов имеют прямое отношение к болезни Альцгеймера и, как предполагают авторы, могут стать основой эффективной терапии этого заболевания.
См также:
M. Armogida, A. Petit, B. Vincent et al., Endogenous β-amyloid production in presenilin-deficient embryonic mouse fibroblasts// Nature Cell Biology 3, 1030 - 1033 (2001)
