Повреждения периферических нервов активируют клетки в спинном мозге, наз. microglia. Но как такие клетки вызывают последующую хроническую боль? Очевидно, что они высвобождают небольшие белки, которые нарушают нормальное ингибирование сигналов боли.

Нейропатическая боль истощает состояние хронической боли огранинными средствами лечения¹. Она вызывается повреждениями нервов, которые передают сенсорную информацию (прикосновение, боль, температура и т. д.). Пациенты, испытывающие боль от повреждений в ответ на стимулы, которые обычно не являются болезненеными - состояние называемое allodynia — страдают также от спонтанных и чрезмерно выраженных болей. Исследования нейроптической боли стремятся сконцентрироваться сфокусироваться на вызыванных повреждениями изменениями чувствительных нервов и на вторичных изменениях в нейронах спинного мозга, которые воспрнимают и перерабатывают сенсорную информацию прежде чем она будет 'воспринята' голвоным мозгом. Но недавние исследования покзали, что повреждения нервов активируют также иммуно-подобные клетки чистильщики (scavenger) — микроглию — в спинном мозге и вовлекают эти клетоки в возникающую в результате нейропатическую боль².

Теперь Coull et al. (page 1017 of this issue)³ выявили критическую связь между активированной микроглией и измененным процессингом сенсорных нейронов, который лежит в основе нейропатической боли. Они показали, что активированная микроглия разрушает ингибирующий контроль ключевых болевых нейронов спинного мозга и нашли, что небольшой нейрональный модулирующий белок, наз. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) обеспечивает эту передачу сигналов между микроглией и нейронами.

Coull et al. ранее показали⁴, что нейропатическая боль связана с альтерациями, вызванными повреждениями нейронов в области lamina I спинного мозга, где возникают некоторые болевые пути в головной мозг⁵. В их работе изучалось действие нейротрансмиттеров glycine и GABA, которые обычно глушат возбудимось нейронов. Оба трансмиттера высвобождаются 'inhibitory' нейронами и затем соединяются с рецепторами поверхности мембраны нейронов мишеней. Рецепторы GABA_A и glycine являются также ионными каналами, которые открываются, если активированы, позволяя анионам, таким как chloride (Cl-) задавать их электрохимический градиент в нейроне. Это происходит потому, что потенциал, при котором ток, создаваемый анионами reverses (E_anion) является негативным по отношению resting potential (V_rest) нейронов (Fig. 1a). Приток анионов делает мембнару нейрона более негативной или гиперполяризованной относительно потенциала покоящейся мембраны. Гиперполяризация затем действует, чтобы ограничить активность нейрона, в случае ингибирования болевого пути lamina I.


Рис.1.  |  A pathway of pain. Coull and colleagues³ reveal that microglial–neuronal signalling mediated by BDNF disrupts inhibition of rat lamina I spinal-cord neurons and maintains neuropathic pain. a, Activation of GABAA receptors (GABA_AR) normally leads to an influx of anions (principally chloride, Cl-), causing hyperpolarization (inhibition), because the potential at which the anion flux switches from inward to outward (E_anion) is negative with respect to the resting membrane potential of the neuron (V_rest). b, Following peripheral nerve injury, activated microglia (with ATP-stimulated P2X4 receptors) release BDNF, which acts on the TrkB receptor to modify Eanion, probably by reducing levels of the potassium-chloride co-transporter KCC2. As Eanion is now positive with respect to V_rest, GABA_A-receptor activation leads to an efflux of anions, depolarizing the lamina I neurons. Blockade of this microglial–neuronal signalling pathway alleviates chronic neuropathic pain in the rat model.

Используя модельных крыс, Coull et al.⁴ показали ранее, что повреждения нервов каким-то образом снижают уровни potassium-chloride ко-транспортера KCC2 в мембранах нейронов спинного мозга, так что внутриклеточная концентрация хлорида увеличивается. Это сдвигает E_anion так, что он оказывается позитивным по отношению к потенциалу покоящеся мембраны. Активация GABA_A-рецептора затем вызывает наводнение анионами нейрона, что делает мембранный потенциал нейрона более позитивным или деполяризованным по отношению потенциалу покоящейся мембраны (Fig. 1b)4. В результате обычно ингибирующие трансмиттеры GABA и glycine не способны более супрессировать передачу сигналов болевого пути в lamina I.

В последнем исследловании³, Coull и др. исследовали, может ли активация микроглии после повреждения нерва отвечать за это переключение эффектов glycine и GABA. Повышенный синтез и активация ATP рецептора P2X4, обнаруживаемые в микроглии, необходимы для развития allodynia после повреждения нерва². Авт. поэтому стимулировли микроглию с помощью ATP в спинном мозге крыс. У животных развивалась allodynia, оцениваемая по отдергиванию лап на легкие механические стимулы. Электрофизиологические записи в спинном мозге таких allodynic животных показали, что ATP-стимулированная микроглия позитивно сдвигает E_anion в нейронах lamina I и воспроизводит GABA эффекты деполяризации скорее, чем гиперполяризации в этих нейронах.

Как же активированная микроглия общается с нейронами lamina I? Чтобы ответить на этот вопрос Coull et al. изучали эффекты BDNF, т.к. этот белок, секретируемый микроглией⁶, участвует в хронических болях⁷ и может вызывать сдвиги в градиентах анионов в головном мозге⁸. Авт. установили, что воздействие на спинной мозг BDNF вызывает allodynia и индуцирует предсказуемые изменения в градиенте анимонов, позволяя GABA деполяризовать нейроны lamina I скорее, чем ингибировать их. У модельных крыс повреждения нервов, блокируя спинальное действие BDNF на его рецепторы, TrkB, нормализуют возникшую allodynia, подтверждая, что BDNF действительно высвобождается в спинном мозге и необходим для возникновения нейропатической боли. Более того, если предупредить передачу сигналов BDNF–TrkB, то спинальные slices от животных с повреждениями нервов не обнаруживают типичного деполяризующего сдвига в E_anion.

Coull et al. затем подтвердили, что микроглия в самом деле является источником BDNF, который, как полагали до сих пор, высвобождается нейронами во время процессинга боли. Они показали. что ATP-стимулированная микроглия не способна давать allodynia или сдвигать E_anion, ели блокирована передача сигналов BDNF–TrkB. Авт. получили также микроглию, которая не может синтезировать BDNF, и показали, что хотя эта микроглия во всем остальном обнаруживает нормальную реакцию на ATP, она не может высвобождать BDNF, когда стимулируется ATP. Такая BDNF-дефицитная микроглия не вызывает allodynia или сдвига E_anion, когда воздействвует на спинной мозг.

Эта работа впервые установила, что BDNF критический медиатор передачи сигналов от микроглии нейронам во время нейропатических болей. Но остаются вопросы. Откуда происходит ATP, который стимулирует микроглию? Какой сигнальный путь ведет к высвобождению BDNF из микроглии? как передача сигналов BDNF–TrkB меняет E_anion в нейронах lamina I — может ли это вообще приводить к снижению синтеза KCC2 chloride транспортера в тех же самых нейронах или TrkB рецепторы активируются в др. спинальных клетках, которые затем влияют на нейроны lamina I? Наконец, что лежит в основе circuitry , котрые обеспечивают ощущение нейропатической боли, когда действие GABA и glycine нарушено в болевом пути lamina I?

Результаты Coull и коллег создают оптимистический взгляд на лечение нейропатической боли, т.к. разрушение передачи сигналов BDNF способно устранить allodynia у модельных крыс. Это указывает на то, что непрерываня передача сигналов между микроглией и нейронами необходима для поддержания allodynia и что возможно создать условия для лечения даже после возникновения состояния нейропатической боли.