Раннее развитие сердца - это серия ступеней, с помощью которых кардиомиоциты разбираются на определенные классы. Первым из таких подразделений кардиальных предшественников является на первичное и вторичное поля сердца (PHF и SHF). Это подразделение происходит вскоре после гаструляции (Meilhac et al., 2004). Физическое расположение этих двух популяций перед формированием линейного сердца не может быть установлено из этих экспериментов, но они, по-видимому, соответствуют PHF и SHF, установленными Evans et al. на базе экспрессии mlc2a и isl1 соотв. (Cai et al., 2003). SHF, по-видимому, состоит из самостоятельных передней и задней областей. Передняя область экспрессирует fgf10, а также isl1 и вносит вклад в сердце только посредством артериального полюса и известно как переднее поле сердца (AHF). Боле5е того, AHF транскрипционно самостоятельно от задних клеток SHF тем, что промоторные элементы mef2c и nkx2.5 генов активны в AHF, но не в задней области (Dodou et al., 2004; Takeuchi et al., 2005). Эксперименты по отслеживанию клонов AHF регуляторных элементов гена mef2c показали, что outflow (OFT), правый желудочек и межжелудочковая перегородка являются производными AHF (Verzi et al., 2005).

Следующим главным подразделением прекардиальной мезодермы является спецификация сегментов притока и оттока сердца (Simoes-Costa et al., 2005). Эти два сегмента д.б. далее подразделены но ходу дальнейшего развития. Сегмент притока д.б. подразделен на венозный синус и предсердия, а сегмент оттока на OFT, желудочки и AVC. Точный механизм, управляющий такой спецификацией неизвестен в деталях, но существенные доказательства подтверждают модель, согласно которой самопроизвольный путь дифференцировки кардиомиоцитов запускается в сегменте оттока, а с помощью ретиноевой кислоты, управляются незрелые кардиомиоциты в сегменте притока (Simoes-Costa et al., 2005). Нижестоящие молекулы, регулирующие дифференцировку обоих сегментов неизвестны.

Большое количество транскрипционных факторов регулирует развитие сердца. Одним из таких факторов, чье генетическое устранение вызывает морфологические и транскрипционные аномалии во время раннего кардиогенеза, является MEF2C. Это член небольшого семейства MEF2 MADS-box содержащих транскрипционных факторов, которые участвуют в нескольких фундаментальных процессах, включая миогенез, спецификацию типа волокон, гипертрофию сердца, атеросклероз и как активаторы и ингибиторы апоптоза. Делеция гена mef2c дает сердце с маленьким, не образующим петли LV, потерей RV, отсутствием трабекуляции и пониженной экспрессией некоторых специфичных для сердца генов. Кроме того, помимо миокардиальных дефектов имеются эндокардиальные и сосудистые нарушения, вызываемые частично пониженной экспрессией эндотелиальных факторов роста ang1 и vegfa в миокарде.

Недавние сообщения подчеркивают важность MEF2C в формировании и транскрипционной регуляции происходящих из AHF структур, приводя к гипотезе, что часть mef2c-/- фенотипа может быть объяснена дефектами структур, происходящих из AHF (Dodou et al., 2004; von Both et al., 2004). Т.к. клетки, происходящие из AHF у mef2c-/- эмбрионов, способны инкорпорироваться в сердце относительно нормально, то дисфункция происходит, по-видимому, позднее (Verzi et al., 2005). ранние доказательства важности активности MEF2 в транскрипционной регуляции производных AHF базировались на находках, что промоторы mlc2v и desmin , которые специфичны для OFT и RV, нуждаются в сайтах связывания MEF2. Это прослеживалось с помощью наблюдения, что hand2 и bop подавляются в сердце mef2c-/- и что делеция любого вызывает потерю RV. Более того, промотор bop содержит важные MEF2 сайты, указывающие на генетический путь от mef2c к образованию RV посредством непосредственной активации промотора bop и возможно косвенной индукции экспрессии hand2 (Phan et al., 2005). Потенциальный вышестоящий генетический путь внутри AHF от isl1 и foxh1 к mef2c был также обнаружен (Dodou et al., 2004; von Both et al., 2004). Внутри AHF isl1 непосредственно регулирует транскрипцию гена mef2c в комбинации с GATA факторами посредством элемента 5' из транскрипционного стартового сайта. Сходным образом, foxh1 регулирует транскрипцию mef2c в комбинации с nkx2.5 посредством 3' элемента. Важно. что делеция любого isl1 или foxh1 вызывает потерю RV, подтверждая генетический путь формирования структур, производных AHF, от isl1 и foxh1 посредством mef2c к bop, hand2 и вообще др. нижестоящих эффекторов.

Эти результаты формируют основу неотразимого генетического остова внутри AHF для формирования RV и точки зрения важной, но всё ещё не полностью определенной роли MEF2C. Однако, дефекты в формировании AHF не могут полностью объяснить mef2c фенотип. Мы предоставили доказательства, что дисфункциональный кардиогенез у mef2c-/- эмбрионов впервые возникает в PHF, сказываясь специфически на способности клеток кардиального полумесяца дифференцироваться и физически вносить вклад в левый желудочек и AVC. Эти клетки вносят вклад вместо этого в синоатриальную область, которая поэтому увеличивается в размере. Эта неправильная локализация отражается дефектами транскрипции генов, маркирующих предшественники PHF и сегмента оттока. Кроме того, специфичный для желудочков сплайсинг mef2b меняется в специфичный для предсердий паттерн, а обычно обильный в сино-атриальном сегменте транскрипт tbx5 эктопически экспрессируется в примитивном желудочке, указывая тем самым на расширение кпереди домена atrial-подобной экспрессии, сходной с той, что наблюдается после воздействия ретиноевой кислотой. Т.о., дефектный кардиогенез у mef2c-/- эмбрионов впервые проявляется в PHF в виде первичного дефекта в дифференцировке предшественников желудочков и AVC и в виде неправильной локализации клеток между сегментами притока и оттока. Нормальная функция MEF2C следовательно, заключается в детерминации и созревании клона сегмента оттока.