Путь hedgehog (HH) является не рядовым в лиге важных онтогенетических путей, однако, механика передачи сигналов HH всё ещё схематична. Сегодняшние исследования приводят к выводу, что vitamin D3 (или его предшественник) заставлют этот путь молчать в отсутвтвие HH лиганда и что он действует клеточно неавтономно.
Путь HH высоко законсервирован и очень необычен: напр., имеются два рецептора, Patched1 (PTCH1) и Smoothened (SMO). Эти два трансмембранные белка выполняют разные функции, при этом PTCH1 конституитивно ингибирует SMO; соединение HH с PTCH1 ослабляет это ингибирование и делает возможной транскрипцию нижестоящих генов, включая glioma associated (Gli). Что же происходит между PTCH1 и SMO стало фокусом изучения на культуре мышиных фибробластов, в которых активация HH пути отслеживалась по Gli-reporter гену.
Первый вопрос, на который ответили Maarten Bijlsma с коллегами был вопрос клеточной автономности эффекта PTCH1 на SMO. Они показали, что передача сигналов HH в клетках, которые постоянно активированы с помощью SMO, оказывались молчащими, когда клетки с избыточной экспрессией PTCH1 также присутствовали. Это и др. доказательства показывают, что эффект PTCH1 не является клеточно автономным и что он использует промежуточные молекулы. Ингибирующий эффект оказывался невидимым, когда использовали PTCH1-экспозированную, но бессывороточную среду. Авт. предположили, что промежуточные ингибиторы д. транспортироваться с помощью липопротеина (которые отсутствуют в бессывороточной среде). Что же это?
Прояснение наступило от людей, которые страдают от снижения передачи сигналов HH — от индивидов имеющих высокие уровни гидроксистероида, 7-dehydrocholesterol (7-DHC). Эта молекула, как было установлено, на самом деле ингибирует SMO, и эффект этот определяется также in vivo при обработке эмбрионов рыбок данио рерио 7-DHC производным витамином D3. Тот факт, что PTCH1 выглядит подобно насосу привело к складыванию кусочков головоломки. PTCH1 обычно подкачивает витамин D3 (или его предшественник) из клетки, который затем ингибирует SMO в клетках по соседству. Когда появляется HH и соединяется с PTCH1, то насос выключается и SMO становится свободным. чтобы активировать внутриклеточный HH путь.
This neat story has ramifications beyond the understanding of animal development. Действуя клеточно неавтономным образом, PTCH1 может осуществлять опухоль-супрессирующую функцию на окружающие PTCH1-инактивированные (т.е., HH-pathway hyperactive) клетки, и тем самым манипулирование экспрессией дикого типа PTCH1 может оказаться полезным для терапии рака.
