Notch signaling coordinates the patterning of striatal compartments. Author for correspondence: Gord Fishell
Development 132, 4247–4258 (2005) Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru) | |
|
|
Показано, что активность Notch играет важную роль в нейрогенезе базального переднего мозга – она необходима для появления нейронов стриатума из клеток-предшественников вентрикулярной зоны.
Стриатум делится на два разных компартмента – стриосомы (patches) и окружающий их экстрастриосомный матрикс – каждый со своими специфическими биохимическими и функциональными параметрами. Во время развития нейроны стриосом возникают, как правило, после появления нейронов матрикса. Однако, до сих пор неясно, какие события предшествуют появлению этих нейронов. Гены Notch1 и Notch3 экспрессируются в клетках-родоначальниках в переднем мозге, а исследования gain-of-function показало, что сигнализирование Notch участвует в регуляции клеточной судьбы во время развития переднего мозга. Однако поскольку мутанты, у которых отсутствует Notch1, погибают еще до начала нейрогенеза, то ранее было невозможно установить эффекты активности Notch в нейрогенезе или на поздних стадиях нейронального развития.
Для решения этого вопроса Н.Mason с соавт. использовали Cre/loxP рекомбинационную систему для создания мышей, у которых и Notch1 и Notch3 были элиминированы. Отсутствие Notch1 в конечном мозге до начала нейрогенеза избирательно нарушало развитие нейронов стриосом, тогда как формирование матрикса оставалось интактным.
Несмотря на то, что отсутствие одного Notch3 не нарушало развития ни стриосом, ни матрикса стриатума, у мышей, дефицитных по Notch1 и Notch3, наблюдали значительную редукцию числа нейронов матрикса. Авторы сделали заключение, что Notch3 функционально компенсировал отсутствие Notch1 у одно-нокаутных мутантных мышей, в результате чего происходило нормальное развитие нейронов матрикса. У двойных мутантных нокаутов формирование стриосом имело отклонения, что указывает на роль активности Notch3 в развитии стриосом.
Т.к. развитие стриосом нарушалось и у одноноаутных мышей, то возможно, что Notch3 может замещать Notch1 не только функционально.
У мышей, у которых или Notch1 , или только Notch3 были делетированы, миграция клеток-предшественников из вентрикулярной зоны в конечный мозг и развитие обоих компартментов стриатума протекало нормально. Таким образом, нормальное развитие стриатума зависит от наличия соответствующих сигналов Notch в клетках-предшественниках во время критического периода эмбрионального развития. Раннее удаление Notch1, т.е еще до нейрогенеза, изменяет появившиеся ранние нейроны стриосом и не изменяет появившиеся в более поздние сроки нейроны матрикса в стриатуме. Удаление Notch сигнала в более поздние сроки, т.е. когда клетки покидают герминтативную зону, не оказывало никакого эффекта на организацию стриатума и его паттрнирование. Результаты указывают, что активность Notch в клетках родоначальниках вентрикулярной зоны играет главную роль в регуляции временно’го развития и контролирует появление разных компартментов стриатума. Последующие этапы - миграция и дифференцировка нейронов - протекают нормально и не зависят от активности Notch.
fishell@saturn.med.nyu.edu) |