В последние две декады изменилось наше понимание развития сердца. Использование обычных подходов не позволяло отслеживать судьбу данных клеток или областей из клеток, а также не не позволяла различать дифференцировку любого из строительных блоков развивающихся камер сердца. Разработка молекулярных техник всё это изменила. Клональный анализ в сердце млекопитающих, использование трансгенной технологии, отслеживание судьбы дочерних клеток любой данной клетки (Meilhac et al., [2004]). Использование Cre-recombinase, особенно в комбинации с трансгенной технологией, позволяет отслеживать популяции клеток, экспрессирующих известный определенный ген (Cai et al., [2003]). Использование таких техник показало, что концепция кардиального развитии. базирующаяся на сегментации далека от аккуратности. Вместо этого, разные части развивающегося сердца добавляются последовательно к линейной трубке, происходящей из первичного кардиального полумесяца, так что инициальная трубка сама по себе создает базу для левого желудочка в формируемом сердце (Cai et al., [2003]; Meilhac et al., [2004]). Исследования, которые были проведены нами, заставили пересмотреть нашу широко распространенную концепцию развития, и привели к модели, базирующейся на надувании шара (ballooning) скорее, чем на сегментации (Moorman and Christoffels, [2003]; Christoffels et al., [2004]), они оказались столь же уместными для концепции развития венозного полюса.

На стадии, на которой эмбрион становится диском, если иметь в виду эмбрион курицы на Hamburger and Hamilton стадии 3, или эмбрион человека на Carnegie stage 7 (приблизительно 16 дней развития), а у мышей становится бокалом приблизительно на 6.5 день эмбриогенеза, возникает первичная полоска с узелком на ее краниальном конце (Fig. 1a). На этой стадии, как часть процесса гаструляции, популяции клеток мигрируют от сторон полоски и занимают области на правой и левой сторонах средней части диска. Эти области широко известны как сердце-формирующие регионы (Fig. 1b). Данные, получаемые с использованием клонального анализа (Meilhac et al., [2004]), были интерпретированы, как показывающие существование двух миграций из этих регионов (Fig. 1c). Клетки, мигрирующие в виде первого клона, формируют первичный кардиальный серп, часть, как предполагалось ранее, дающую сердечную трубку целиком. Новые данные показали, что вторая миграция клеток формирует дополнительную кардиогенную область, вторичный клон сердца. Доказательства, полученные в результате клонального анализа (Meilhac et al., [2004]), и Cre-recombinase эксперименты (Cai et al., [2003]) показали, что первичный кардиальный серп дает клетки предшественники для левого желудочка и что клетки, происходящие из обоих клонов, дают камеры предсердие и правый желудочек, хотя и с большим вкладом из второго клона. Тракт оттока происходит исключительно из второго клона.


Рис.1.  | The cartoon shows the sequences in the formation of the heart-forming regions, from the initial disc (mouse embryonic day [E] 6.5, a), through formation of the heart-forming areas (mouse E7, b), to creation of the primary cardiac crescent and the area formed from the second lineage (mouse E7.5) (c).

У низших позвоночных, таких как рыб oxygenation происходит в жабрах, которые являются частью системы кровообращения. Помимо видов, таких как lungfish, у этих животных не имеется легких. Единственными венозными структурами, следовательно, являются системные вены (systemic veins). Они поступают в дискретную камеру сердца, которая наз. венозным синусом, и является тонкостенным мешком с небольшим количеством мышечной ткани, важное место для сбора венозной крови (Romer and Parsons, [1986]). У млекопитающих, конечно же, сердце является четырехкамерным органом при этом обогащение кислородом происходит в легких и формируются отдельно легочные и системные вены. В нормальных сердцах млекопитающих все системные венозные tributaries заканчиваются в морфологически правом предсердии. У мышей анатомические структуры, известные как венозные клапаны, демаркируют очевидное соединение между компонентом правого предсердия, получающего системные вены, и остальной часть камеры (Fig. 2). В левом предсердии не имеется дискретных анатомических структур, маркирующих соединения между легочными венами и предсердием. У мышей легочные вены открыты посредством одиночного отверстия, расположенного в левом предсердии рядом с атриовентрикулярным соединением (Fig. 2). У людей, напротив, легочные вены имеют 4 или более отверстия, расположенных в углах атриального крова (roof), хотя всё ещё без дискретного анатомического соединения между отверстиями вен и телом левого предсердия (Fig. 3).


Рис.2.  |  This scanning electron micrograph of the newborn mouse heart shows how the systemic veins are compartmented within the morphologically right atrium by the venous valves, with the pulmonary venous return entering the left atrium through a solitary venous opening. R/L A, right/left atrial appendage; PIAS, primary atrial septum; PV, pulmonary vein; LSCV, left superior cardinal vein; R/L VV, right/left venous valves; AO, aorta; PT, pulmonary trunk.


Рис.3  |  a: The illustration shows the components of the morphologically left atrium in man. b: The true situation is shown, with one pulmonary vein entering the roof of the atrium at each corner. LA, left atrial appendage; LV, left ventricle; l/r spv, left/right superior pulmonary vein; l/r ipv, left/right inferior pulmonary vein; the dashed circular area indicates the atrial vestibule.

Во время ранних стадий развития сердца млекопитающих, в частности на 9.5 день у мышей или на 20 день у людей, отсутствуют структуры, такие как венозные клапаны у людей или у мышей, которые бы маркировали любое из вено-атральных соединений. Когда впервые формируется, то вход в сердечную трубку относительно симметричен с двумя каналами, возвращающими кровь из развивающегося эмбриона (Fig. 4). На этой стадии, во время 9-го дня у мышей и перед Carnegie stage 12 (приблизительно 4 недели) у людей, легкие всё ещё появляются; хотя нет легочных венозных структур.


Рис.4  |  At the earliest stage of development, when the mouse has nine somites (embryonic day [E] 9.5), the conduits draining to the inlet of the heart tube are relatively symmetrical, albeit that the left channel is already smaller than the right channel. DA, dorsal aorta; R/L VE, right/left systemic venous entrance; r/l pr, right/left pulmonary ridge.

Всё это имеет отношение к дальнейшему развитию венозного полюса и проясняет природу эмбрионального венозного синуса. Если мы вернемся к хорошо известным учебникам эмбриологии, то найдем, что венозный синус состоит из частично слитых левого и правого рогов синуса (Larsen, [2005]). Недавние находки показали, однако, что каналы, которые, на этой стадии, дренируют кровь от эмбриона к развивающемуся сердцу, не сохраняются в качестве венозных tributaries, будь они системными или легочными (Soufan et al., [2004]). В действительности первоначальная сердечная трубка никогда не обладает компартментами, которые являются аналогами сегментов, обнаруживаемых в плане тела низших животных или сомитов, обнаруживаемых у развивающихся эмбрионов всех позвоночных. Области, которые на первый взгляд, по-видимому, предназначены стать системными венозными tributaries и которые обычно распознаются как эмбриональный sinus venosus (Larsen, [2005]) оказываются инкорпорированными в каудальный конец первичной трубки в качестве зачатка атриального компонента сердца.

Миокардиальная ткань, формирующая первичный кардиальный серп, оказывается расположенной в цервикальном регионе развивающегося эмбриона (Fig. 1). У развивающихся мышей, на ст. 9 сомитов, соответствующей 8 дню развития, клетки внутри этого серпа соединяются, чтобы сформировать трубку. Когда только что сформированная трубка прикрепляется по всей своей длине к телу эмбриона посредством т. наз. дорсального мезокардия, то точки прикрепления, действуют как точки отсчета (reference), с помощью которых делится трубка продольно на левую и правую половины (Fig. 5). На этой инициальной стадии, как уже обсуждалось, соединение между вновь формируемой трубкой и каналами, отводящими кровь от эмбриона относительно симметричны и соединяются с правой и левой половинами входа в трубку (Fig. 4). Т.к. дополнительные компоненты оказываются добавленными к трубке, то этот процесс происходящий на его входном и выходном концах удлиняет трубку. Из-за своего удлинения она теряет первоначальную симметрию в ходе процесса, описанного как петлеобразование. Т.к. трубка изгибается внутри перикардиальной полости, то дорсальный мезокардий исчезает в развивающихся вентрикулярных регионах. Дальнейшее развитие атриальных и вентрикулярных частей зависит затем от процесса, удобно описываемого как раздувание шара (ballooning). У мышей этот процесс виден на 8.5 день в вентрикулярной части и на 9.5 день в атриальной части (Christoffels et al., [2004]).


Рис.5  |  This section is taken through the short axis of the heart tube in the mouse (embryonic day [E] 7.5) immediately after its formation from the primary cardiac crescent. Note that, at this early stage, the tube is attached to the body wall through the so-called dorsal mesocardium. Nt, neural tube; DA, dorsal aorta.

Ballooning это экспансия карманов от полости первичной сердечной трубки. Карманы раздуваются параллельно с вновь формируемой атриальной частью трубки на входе, но один за другим после развивающейся вентрикулярной части (Fig. 6). На входном конце трубки, инкорпорация дренирующих каналов формирует зачаток для образования обоих дефинитивных атриальных камер. Атриальные карманы затем раздуваются кпереди по обеим сторонам этой части трубки. В вентрикулярной петле, в противоположность, карманы углубляются в виде серии от наружной кривизны вентрикулярной петли, приводя к образованию полости самой трубки, а также первичного межжелудочкового отверстия, с раздуванием, дающим первичную межжелудочковую перегородку между карманами.


Рис.6  |  The cartoons show the steps involved in so-called ballooning. a,d: The left-hand panels show left lateral (a) and ventral (d) views of the mouse heart tube at approximately 8.5 days of development, as it loses its dorsal mesocardial connection at all levels except the atrial component. The primary tube is shown in gray, whereas the arterial and venous extensions are shown in yellow. The bulge in pale blue shows the site of ballooning of the atrial appendages and the forming apical component of the ventricle. b,e: The middle column of panels show left lateral views at approximately 1 day later in development, showing the ballooning ventricle at the outer curvature (ventral side) and the ballooning atrial appendages at the dorsolateral side of the tube (inner curvature). c,f: The right-hand panels show ventral (frontal) views of the four-chamber heart at 11.5 days of development. c: In the cartoon, the outflow tract (oft) is hinged to the right. The venous tributaries (ift) are opening into the atrial component of the tube, with the appendages having ballooned to both sides. The apical ventricular components, however, have ballooned in sequence from the inlet and outlet parts of the ventricular loop. Ap, arterial pole; vp, venous pole; ic, inner curve; V, ventricle; A, atrium; ift, inflow tract; avc, atrioventricular canal; oft, outflow tract.

Миокард, который первоначально формирует стенки сердечной трубки, каек известно, является медленно проводящим и может быть обозначен как первичный миокард (Moorman et al., [1998]). Миокард, который формирует стенки карманов, напротив, проводит кардиальные импульсы более быстро. Это образование вдоль сердечной трубки областей медленно и быстро проводящего миокарда совпадает со способностью регистрации взрослого типа ЭКГ с развивающегося эмбриона, это событие происходит задолго до возможности отличать анатомически дискретную проводящую систему (Moorman et al., [1998]). В молекулярных терминах первичный миокард может быть отличен от миокарда, который формирует стенки карманов по экспрессии connexin40 и natriuretic precursor peptide A, последний известен также как атриальный natriuretic пептид (Delorme et al., [1997]; Christoffels et al., [2000]). Первичный миокард не экспрессирует ни один из этих маркеров, тогда как миокард камер экспрессирует оба маркера (Fig. 7).


Рис.7  |  Figure 7. This series of panels shows the staining characteristics in the developing mouse heart of approximately 9.5 days of development. Myosin light chain 2a was used to delineate the myocardium. The myocardium of the primary tube can be recognized, because it does not express connexin40 and atrial natriuretic factor (ANF); the myocardium of the appendages can be designated as secondary myocardium, because it expresses connexin40 and ANF (arrows). Also, a third area can be designated as mediastinal myocardium, because it stains positively for connexin40 but does not express ANF (arrows). Mm, mediastinal myocardium; sve, systemic venous entrance; A, atrial appendage; avc, atrioventricular canal; V, ventricle; oft, outflow tract.

Эти изменения, происходящие на входе в сердечную трубку, создают сцену для формирования дефинитивных правой и левой атриальных камер. На самой ранней стадии, как обсуждалось, видно, что системные венозные tributaries соединяются непосредственно с сердечной трубкой. Как уже объяснялось, однако, прямая часть первичной трубки, видимая на этой ранней стадии, предназначена, чтобы сформировать немножко больше, чем дефинитивный левый желудочек. Части, первоначально выглядящие как венозные tributaries интегрируются в сердце как зачаток общего предсердия, с его правой и левой половинами, детерминированными с помощью персистирующего соединения с телом эмбриона посредством дорсального мезокардия (Fig. 5). Атриальные карманы раздуваются (balloon) от этого общего предсердия, один направо и др. налево от развивающегося артериального полюса. Подобно апикальным частям развивающегося желудочка эти атриальные карманы продуцируют вторичный миокард, который экспрессирует и connexin40 и atrial natriuretic peptide (Fig. 7). Окрашивание маркером pitx2 (Franco et al., [2000]) показало, что только карман, раздуваемый с левой стороны трубки, экспрессирует гены, детерминирующие морфологическую левизну (leftness). В конечном итоге этот карман становится левым атриальным придатком, он оказывается частью, которая также позволяет морфологически отличать левое предсердие в постнатальной жизни (Uemura et al., [1995]). Карман, раздуваемый с правой стороны первичного предсердия, напротив, не экспрессирует pitx2, и предназначен, чтобы стать морфологическим правым придатком. Благодаря своему происхождению путем выдувания из одной и той же части первичной трубки атриальных придатков, под соотв. генетическим контролем, возможно развитие и isomeric способом (Uemura et al., [1995]; Brown and Anderson, [1999]). Т.к. вентрикулярные карманы развиваются один за другим и содержат вентрикулярный миокард первичной трубки, которая молекулярно является левой и правой, то они не отвечают подобным образом на генетический контроль (Brown and Anderson, [1999]); , следовательно, морфологический изомеризм является крайне редким внутри желудочков (Rinne et al., [2000]).

Атриальные придатки представляют собой не более чем раздутия из общего предсердия, формируемого из первичной сердечной трубки. Окончательные правая и левая атриальные камеры в сердце млекопитающих, однако, оказываются также соединены по отдельности со своим собственным желудочком, и каждый обладает дискретным венозным компонентом. Более того, два предсердия отделены один от др. межпредсердной перегородкой. Соединение желудочков достигается с помощью инкорпорации в развивающиеся атриальные камеры той части первичной сердечной трубки, распознаваемой первоначально как атриовентрикулярный канал. Этот компонент состоит из первичного миокарда и окрашивается негативно в отношении и connexin40 и atrial natriuretic factor (Christoffels et al., [2000]; Soufan et al., [2004]). Последующее разделение канала путем слияния атриовентрикулярных эндокардиальных подушек и формирования островной ткани из атриовентрикулярного соединения, этот миокард атриовентрикулярного канала секвестрируется в атриальные камеры в виде vestibules из вновь формируемых трехстворчатых и митральных клапанов (Wessels et al., [1996]).

Формирование венозных компонентов атриальных камер, напротив, нуждается в ремоделировании всего входа в первичную трубку, как это иллюстрируют реконструкции и схемы атриальных частей сердца мышей (Fig. 8). На стадии инициального раздувания (ballooning) придатков из первичного атриального компонента, на 9.5 день у мышей, каналы. возвращающие системную венозную кровь в сердце относительно симметричны, хотя с незначительной редукцией даже на этой стадии размера левостороннего венозного канала (Figs. 4, 8). Миокард, формирующий стенки этих системных венозных каналов, является первичным по своей природе и окрашивается негативно на connexin40 и atrial natriuretic factor (Soufan et al., [2004]). Хотя первичный атриальный компонент трубки сам соединен посредством дорсального мезокардия с развивающейся стенкой тела на этой стадии (Fig. 5), нет просвета, распространяющегося в средостение. Эта находка эквивалентна 4 неделям развития человека, т.к. легкие еще не сформированы внутри развивающегося торакса (Blom et al., [2001]). У мышей на этой стадии, однако, миокард на месте дорсального мезокардия уже отличен как от первичного миокарда самой трубки, так и от вторичного миокарда придатков, т.к. он окрашивается позитивно на connexin40, но негативно на atrial natriuretic peptide (Soufan et al., [2004]; Fig. 7). Это является характерным для этого миокарда, который может быть назван миокардом средостения (mediastinal myocardium) (Franco et al., [2000]), а временная задержка в появлении легочных вен по сравнению с tributaries системных вен, которая помогает нам определить происхождение венозного компонент морфологически левого предсердия.


Рис.8  |  This figure shows reconstructions of the atrial part of the mouse heart at 9.5 (a,c) and 10.25 (b,d) days of development in a dorsal view (a,b) and a ventral view (c,d). They show how the myocardium surrounding the attachment at the dorsal mesocardium (light yellow) is discrete from both the primary myocardium of the heart tube (gray) and the secondary myocardium of the appendages (blue). The reconstruction of a mouse heart at 10.25 days of development shows how the corridor of primary myocardium joining together the atrioventricular canal and the systemic venous tributaries is now positioned, subsequent to the growth of the primary atrial septum, exclusively within the morphologically right atrium. Color code: blue, appendage myocardium, connexin40- and ANF-positive; light yellow, mediastinal myocardium, connexin40-positive; gray, primary myocardium, connexin40- and ANF-negative); dark yellow, mesenchymal tissue; orange, lumen; purple, pulmonary vein entrance. e-g: The lower panels schematically show the changing venous junctions from embryonic day (E) 9.5 (e), E10.25 (f), to E11.5 (g). The systemic entrances are surrounded by primary myocardium (gray) interrupted by mesenchyme (yellow) in which the pulmonary vein (purple) develops. Over a period of 2 days, an almost symmetrical situation around the midline (dotted line) becomes asymmetrical, with the systemic veins exclusively draining to the right atrium and the pulmonary vein to the left atrium. The arrow indicates the position of the developing atrial septum.

Происхождение легочных вен остается противоречивым. Хотя сегодня все согласны, что вена сама отходит от mid-pharyngeal тяжа приблизительно в 6 недель развитя у людей (Blom et al., [2001]) и открывается в предсердие между гребнем, маркирующим место соединения дорсального мезокардия, продолжаются споры, является или нет эта часть развивающегося предсердия частью венозного синуса (Hochstetter, [1908]; Aue"r, [1941]). Некоторые полагают, что область д. рассматриваться как часть венозного синуса, т.к. ткани, окружающие дорсальный мезокардий, вместе с теми, что окружают tributaries системных вен, окрашиваются позитивно антителами к клеткам естественных киллеров у человека (deRuiter et al., [1995]). Однако свойство окрашиваться этими антителами приводится также и как доказательство, что клетки происходят из нервного гребня (Verberne et al., [1998]) или, что они являются примордиями проводящей ткани (Blom et al., [1999]). В действительности эти антитела окрашивают популяцию мигрирующих клеток (Tucker et al., [1984]; Kuratani and Kirby, [1991]), включая и те, что происходят из нервного гребня и тен, что вступают в сердце, чтобы сформировать миокард средостения. Нервный гребень, более того, также продуцирует парасимпатический нейральный ввод в сердце, который также проникает в сердца, прежде всего, через венозный полюс. Позитивное окрашивание антителами естественных клеток киллеров человека, следовательно, не доказывает, что миокард, окружающий легочную вену происходит из венозного синуса. Фактически, наши находки с использованием молекулярных маркеров, показывают, что миокард, окружающий отверстие легочной вены, с момента своего первого появления в развивающемся предсердии, окрашивается позитивно на connexin40. Т.о., он действительно отличается от первичного миокарда, окружающего отверстие tributaries системных вен. Это доказательство вместе со временем появления легочного венозного канала приблизительно на Carnegie stage 12 у людей и во время 9-го дня эмбриогенеза мышей, показывает. что легочная вена является новой структурой. Это говорит против её происхождения из венозного синуса, последний никогда не существует в качестве дискретного компартмента развивающегося сердца млекопитающих.

Как только она канализируется в средостении и получает доступ к сердцу, то легочная вена открывается первоначально в виде единичного отверстия рядом с атриовентрикулярным соединением. Это происходит не только в сердце мыши (Fig. 2), но также и в развивающемся сердце человека (Fig. 9). Миокард, окружающий эту область окрашивается негативно на atrial natriuretic factor, но позитивно на connexin40, указывая тем самым, что он является быстропроводящим и, следовательно, не является частью первичной нервной трубки (Fig. 7). Этот миокард средостения интегрируется в развивающиеся атриальные камеры одновременно с ремоделированием атриовентрикулярного канала, а также с ремоделированием systemic venous tributaries (Cai et al., [2003]; Soufan et al., [2004]; Fig. 8). Это является общим преобразованием, которое создает сцену для разделения перегородкой предсердия, с первичной атриальной перегородкой также происходящей из миокарда средостения, которое затем формирует тела обоих дефинитивных левой и правой камер предсердия. Как часть преобразования, с ростом эмбриона канал, дренирующий вены левой стороны тела, существенно уменьшается в размере. Он включается в развивающуюся левую атриовентрикулярную борозду в виде левой верхней вены cava у мышей (Fig. 10) и в конечном итоге как коронарный синус у человека (Fig. 9). Когда он становится интегральной частью левой атриовентрикулярной борозды, то венозный канал сохраняет свою самостоятельную стенку (Figs. 9, 10), но оказывается открытым в пределах системного венозного компонента правого предсердия (Knauth et al., [2002]). И только со временем он сдвигается, чтобы стать открытым исключительно внутри правого предсердия, в результате соединение между systemic venous tributaries и развивающимся правым предсердием становится анатомически самостоятельным, об этом возвещает появление т.наз венозных клапанов (Fig. 2). К этому времени, когда решается вопрос относительно степени вторичного и mediastinal миокарда, первичный миокард атриального компонента трубки заметно уменьшен в размере (Soufan et al., [2004]). Теперь он формирует коридор из ткани в нижнюю и заднюю часть стенки развивающегося правого предсердия, проходя от атриовентрикулярного канала в т. наз. septum spurium. Направленный в правую сторону сдвиг коридора первичного миокарда, вместе с инкорпорацией атриовентрикулярного канала, происходит, когда миокард средостения увеличивается, чтобы сформировать задние стенки и потолки (roofs) вновь формируемых правой и левой атриальных камер. Первичная атриальная перегородка, как известно, образуется миокардом средостения, т.к. она окрашивается позитивно на connexin40, но негативно на atrial natriuretic peptide, затем она растет в направлении атриовентрикулярных подушек, чтобы разделить две атриальные камеры. Первичная перегородка, вместе с полоской ткани, формируемой задней стенкой правого предсердия на уровне левого венозного клапана, также окрашивается позитивно на pitx2, показывая тем самым, что она молекулярно левая (Franco et al., [2000]). Первичная атриальная перегородка, осуществляя рост в правую сторону отверстия легочной вены, помещает вновь сформированный легочный венозный компонент внутрь морфологически левого предсердия (Webb et al., [1998], [2000]). Миокард средостения, следовательно, всегда отличен от венозного синуса. Когда отверстия systemic venous tributaries впервые распознаются в качестве дискретных структур, то с последующим образованием венозных клапанов они оказываются исключительно частью морфологически правого предсердия. Миокард легочного венозного компонента окрашивается позитивно на connexin40, показывая тем самым, что в отличие от устьев systemic venous tributaries, он никогда не был частью первичной сердечной трубки.


Рис.9  |  Sections from a human embryo at Carnegie stage 16, sectioned in the sagittal plane (a) and transverse plane (b) before growth of the primary septum. Note that, at this stage of development in the human, the pulmonary vein is a solitary channel opening to the atrium adjacent to the atrioventricular junction. Note also that the left sinus horn (future coronary sinus) is now incorporated within the junction but retains its discrete myocardial walls. LV, left ventricle; LA, left atrium; AVC, atrioventricular canal; R/L SH, right/left sinus horn; EPV, entrance pulmonary vein; IC, inferior cushion.


Рис.10  |  These cranial views are from the caudal segment of the heart of a mouse embryo, with 42 somites and approximately 10.5 days of development; the left-sided systemic venous channel (left sinus horn) is becoming incorporated into the left atrioventricular junction as the coronary sinus (a) but is retaining its own walls (b). Only at this stage do the venous valves develop to demarcate the boundaries of the systemic veins (see also the reconstruction in Fig. 8d). R/L A, right/left atrial appendage; vv. venous valves; r/l pr, right/left pulmonary ridge; LSH, left sinus horn.

В сердце мышей легочная вена сохраняет своё положение как единственное отверстие к левому атриовентрикулярному соединению (Fig. 2). В серде человека, напротив, вследствие деления первичной атриальной камеры на левую и правую часть в результате роста первичной атриальной перегородки, легочные вены ремоделируются так что увеличиваются отдельные входы в 4 угла крыши тела левого предсердия (Fig. 3). В то время как правые легочные вены увеличивают число своих входов в атриальную крышу в сердце человека, мы нашли только вворачивание (infolding) стенки между устьями или отверстиями системного венозного синуса, вступающего в правое предсердие (Webb et al., [2001]). Это вворачивание создает т. наз. septum secundum, в действительности верхнюю межпредсердную складку (Ro"se, [1899]; Anderson et al., [2002]). В сердце мышей, эта т. наз. перегородка является несущественной структурой, т.к. легочные вены открываются в левое предсердие через единственной отверстие рядом с атриовентрикулярным соединением (Fig. 2). У людей. имеется специфическая аномалия, затрагивающая правую верхнюю легочную вену, которая известна как дефект sinus venosus. При этом повреждении отверстие обнаруживается соединяющим вместе атриальные камеры, но вне границ атриальной перегородки (Al Zaghal et al., [1997]). Отверстие не может существовать до тех пор, пока правая легочная вена не достигнет своего окончательного положения на своде левого предсердия, чтобы завершить образование атриальной перегородки. Это, следовательно, только кажется, что дефект говорит в пользу т.наз дефекта венозного синуса, приводя к вере, что легочная вена возникает из эмбрионального системного венозного синуса (Blom et al., [2001]). Любое объяснение образования т.наз. дефекта венозного синуса (Anderson et al., [2004]) д. принимать во внимание механизмы включения миокарда средостения, чтобы сформировать тела обоих атриальных камер, вместе с первичной атриальной перегородкой и легочным компонентом морфологически левого предсердия.

The evidence accruing over the past decade has mandated a re-thinking of concepts of development of the heart tube, in particular its venous pole. The heart tube never contains the so-called segments described in classic accounts. Instead, the primary myocardium derived from the cardiac crescent is reinforced by other contributions of primary myocardium from the anterior, or secondary, heart field, these forming the right ventricle and outflow tract at the outlet of the tube, and the atrioventricular canal, atrial component, and systemic venous tributaries at the inlet to the tube. The myocardial components forming the parts of the chambers that permit their unequivocal recognition in postnatal life, namely the appendages, are derived by ballooning from the heart tube. For their completion, however, the atrial chambers require incorporation of the atrioventricular canal to form the vestibules of the atrioventricular valves, along with incorporation of mediastinal myocardium through the dorsal mesocardium. It is this mediastinal myocardium that provides the site of formation of the bodies of both atrial chambers, the growth of the primary atrial septum, and, equally significantly, the site of access for the pulmonary vein to canalize and grow into the morphologically left atrium. The pulmonary vein, therefore, has never been part of the so-called sinus venosus, nor does it take its origin from the systemic venous tributaries.