Метаболизм жирных кислот сегодня считается участником патогенеза резистентности к инсулину и диабета типа 2 (Savage et al., 2007). Эта концепция возвращает нас назад к пионерской работе McGarry с коллегами (McGarry, 1992), которые предположили, что diabetes mellitus может быть в первую очередь болезнью липидного обмена, чем метаболизма глюкозы. Хотя аномальный гомеостаз глюкозы и гипергликемия остаются клиническими характеристиками сахарной болезни, но повышенные уровни или повышенный приток свободных жирных кислот также характеризует состояние резистентности к инсулину как у человека, так и животных. Свободные жирные кислоты в кровообращении поступают в мышцы и печень, где они хранятся в виде триглицеридов или метаболизируются посредством митохондриального beta-oxidation пути (Figure 1). Когда эта система становится несбалансированной, так что митохондриальное окисление не может удерживать темп параллельно накоплению внутриклеточного fatty acyl-CoA, многообразных метаболитов жирных кислот, образующихся внутри клеток мишеней для инсулина. Напр., пальмитиновая кислота ведет к генерации промежуточных метаболитов, таких как длинная цепочка fatty acyl-CoA, diacylglycerol и ceramide. Кроме того, palmitate оказывает провоспалительные эффекты на макрофаги, Kupffer клетки и др. типы клеток (Stratford et al., 2004; Postic and Girard, 2008; Schenk et al., 2008), и все эти эффекты, как сообщалось, вызывают резистентность к инсулину. Однако, не все жирные кислоты одинаковы: полиненасыщенные жирные кислоты оказывают незначительный или не оказывают эффекта на передачу сигналов инсулина, а omega three жирные кислоты могут действительно улучшать чувствительность к инсулину. В данном номере Cao et al. (2008) описывают новую связь между метаболизмом жирных кислот и резистентностью к инсулину. Их находки показывают, что palmitoleate, свободная жирная кислота, продуцируемая адипоцитами, является циркулирующим фактором, который модулирует чувствительность к инсулину в печени и мышцах. Этот новый механизм регуляции чувствительности к инсулину использует специфические fatty acid-binding proteins (FABPs). FABPs являются хаперонами липидов, которые связывают внутриклеточные жирные кислоты, купируя их с сигнальными путями или передавая их в их окончательные места предназначения. Cao et al. использовали беспристрастный липидомный анализ, измеряя более 400 видов липидов в крови и тканевых выборках. Как и ожидалось, основные изменения в огромном количестве классов липидов наблюдались в тканях и крови животных дикого типа, содержащихся на диете из нормальной еды, по сравнению с мышами. которым скармливали очень жирную пищу. Мыши, с отсутствием FABP4 и FABP5 в жировой ткани относительно защищены от этих драматических изменений в профилях липидов. Предыдущее исследование показало, что мыши, дефицитные по FABP4 и FABP5 обладают удивительным состоянием чувствительности к инсулину и защищены от метаболического истощения, индуцируемого с помощью диеты с высоким содержанием жира (Maeda et al., 2005). Кроме того, обработка тучных мышей низкомолекулярным ингибитором FABP4 вызывает разнообразные благоприятные эффекты, включая усиление толерантности к глюкозе и усиление системной резистентности к инсулину (Furuhashi et al., 2007).

Cao et al. затем попытались определить, может ли быть специфическим липидный сигнал, который соответствует чувствительности к инсулину и идентифицировали palmitoleate в качестве жирной кислоты, которой очень много в жировой ткани мышей, дефицитных по FABP4 и FABP5. Диета с высоким содержанием жира вызывает заметное снижение концентрации palmitoleate в жировой ткани у животных дикого типа, тогда как лишь минимальное снижение обнаруживается у FABP-дефицитных мышей. Они также наблюдали в четверо более высокую концентрацию palmitoleate в плазме FABP-дефицитных мышей по сравнению с мышами дикого типа на высококалорийной диете. Т.к. уровни в пище palmitoleate очень низки, то источником этой уникальной жирной кислоты является синтез de novo в жировой ткани, это указывает на то, что в адипоцитах FABPs регулируют этот путь биосинтеза.

Чтобы продемонстрировать существование коммуникационной связи от жировой ткани, Cao et al. идентифицировали потенциальные механизмы, с помощью которых palmitoleate может передавать сигнал по усилению чувствительности к инсулину мышцам и печени. Используя in vitro и in vivo репортерные системы, они нашли, что palmitoleate снижает активацию промотора SCD-1, тогда как palmitate оказывает противоположный эффект. SCD-1 является desaturase, которая превращает palmitate в palmitoleate. Эта находка выявляет систему негативной обратной связи энзим/продукт, в которой palmitoleate, происходящий из жировой ткани, ингибирует экспрессию SCD-1 в печени. Это ведет к снижению de novo печеночного липогенеза, снижению steatosis (отложениям избытка жира в печени) и улучшению действия печеночного инсулина у FABP-дефицитных мышей. В отношении мышц, они также получили доказательства, что воздействие palmitoleate на мышечную линию клеток мышей (C2C12 клетки) ведет к улучшению передачи сигналов инсулина. Это согласуется с предыдущими сообщениями, показавшими сходные эффекты palmitoleate на действие инсулина in vitro (Dimopoulos et al., 2006) и in vivo (Matsuzaka et al., 2007). Они также показали, что palmitoleate оказывает противовоспалительные эффекты в адипоцитах. Наконец, они применяли липидные инъекции мышам из triglyceride (TG) эмульсий, в которых связанные с глицеролом жирные кислоты были или palmitoleate (TG palmitoleate) или palmitate (TG palmitate) и установили, что TG palmitate ингибирует ранние ступени в передаче сигналов инсулина в печени и мышцах и вызывает in vivo резистентность к инсулину. Напротив, TG palmitoleate усиливает ранние ступени передачи сигналов инсулина и ведет к увеличению чувствительности к инсулину во всем теле.

Fig. 1. Metabolic Pathways for Fatty Acid Metabolism Fatty acids are taken up into cells through a series of fatty acid transport proteins and are rapidly acylated after uptake. Fatty acyl-CoAs can then undergo beta oxidation within the mitochondria or can be stored after conversion to monoglycerides, diglycerides, and then triglycerides. Excessive fatty CoAs derived from palmitic acid can be converted to ceramide, diacylglyceride, and fatty acyl-CoAs, which have all been reported to cause decreased insulin signaling. In liver and adipose tissue, fatty acyl-CoAs can be produced through de novo biosynthesis through a series of progressive enzymatic steps involving acetyl-CoA carboxylase (ACC), fatty acid synthetase (FAS), and stearoyl-CoA desaturase (SCD). After acylation, incoming free fatty acids bind to fatty acid-binding proteins, and FABP4 and FABP5 are the dominant forms expressed in adipocytes. FABP4 and FABP5 can shuttle the fatty acyl-CoAs to their proper intracellular location, where they can initiate regulatory effects. In the nucleus, the desaturated fatty acid, palmitoleate (C16:1n7) inhibits expression of biosynthetic pathway genes. Within adipocytes, triglyceride stores undergo lipolysis, and the fatty acids are released into the circulation. Palmitoleate is mainly derived from de novo fatty acid synthesis, and when adipocyte triglycerides containing this fatty acid are hydrolyzed, palmitoleate is released into the circulation and can promote insulin sensitivity, whereas saturated fatty acids promote insulin resistance. GPAT, glycerol-3-phosphate acyltransferase; AGPAT, acylglycerolphosphate acyltransferase; DGAT, dia-cylglycerol acyltransferase; HSL, hormone-sensitive lipase.

Из этих исследований вытекает, что у животных дикого типа диета с высоким содержанием жира супрессирует синтез de novo жирных кислот в жировой ткани, приводя к снижению продукции palmitoleate, это вносит вклад в резистентность к инсулину. В отсутствие липидных хаперонов (как у FABP двойных-нокаутных мышей), диета с высоким содержанием жира не супрессирует синтеза жирных кислот и уровни циркулирующего palmitoleate остаются высокими, сохраняя чувствительность к инсулину. Таким образом циркулирующий в крови palmitoleate, который авт. называют lipokine, служит в качестве биомаркера синтеза de novo жирных кислот и как производная адипоцитов сигнальная молекула, которая может влиять на чувствительность к инсулину в мышцах и печени (Figure 1).

Авт. разработали важную новую историю, которая проливает свет на взаимодействие между принятием пищи и ткане-специфическими адаптациями, представляющее новый механизм межтканевых коммуникаций посредством производного адипоцитов palmitoleate. Как и в любой сложной системе многие вопросы остаются без ответа. FABPs являются безусловно неотъемлемыми для всего этого механизма и необходимы для эффекта избыточной нагрузки пищевого жира для супрессии липогенеза de novo. В отсуствие FABPs, palmitoleate не может более супрессировать SCD-1, возникает вопрос, как FABPs достигабт этой цели. Липидный хаперон д. каким-то образом прямо или косвенно доставлять palmitoleate в ядро, где он осуществляет транскрипционный контроль гена SCD-1 в печени. Хотя palmitoleate вызывает сенсибилизацию к инсулину в мышцах, базирующийся на SCD-1 механизм не приложим к этой ткани. Т.о., остается неясно, как эта жирная кислота преимущественно взаимодействует с ранними ступенями действия инсулина.

Основным нерешенным вопросом остается, как эти находки перенести на человека. Более ранние исследования показали, что способность человеческих адипоцитов к биосинтезу de novo жирных кислот существенно меньше, чем таковая у грызунов. В таком случае, необходима уверенность, что биосинтетическая способность жировой ткани человека достаточна, чтобы вызывать значительные колебания уровней циркулирующего palmitoleate при разных пищевых и болезненных условиях. Являются ли уровни циркулирующего palmitoleate более высокими у чувствительных к инсулину индивидов, чем у тех, которые резистентны к инсулину ? Вызывает ли воздействие thiazolidinediones, который увеличивает чувствительность к инсулину, повышение уровней palmitoleate levels? Тем временем, учитывая, что австралийский орех является богатейшим из известных источников пищевого palmitoleate, должны ли мы рекомендовать его.