Понимание высвобождения haematopoietic stem cells (HSCs) из костного мозга в кровоток является базой для процедур трансплантаций костного мозга. Однако, молекулярные механизмы, которые регулируют этот клеточный процесс, изучены недостаточно. Исследовали мобилизацию HSCs в зависимости от физиологически регулируемого циркадного ритма.

При исследовании механизма повышенной мобилизации HSC с помощью ростового фактора granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), Paul Frenette с коллегами наблюдали, что непрерывное воздействие на мышей светом может существенно влиять на мобилизацию HSC. Т.о., свет-индуцирующий сигнал может влиять на высвобождение HSCs из костного мозга. Эта неожиданная находка привела авт. к исследованию циркадного паттерна высвобождения HSC и его роли в гомеостазе. При обычных условиях HSCs не циркулируют неотрывно или случайно, а подвергаются точным циркадным флюктуациям, которые могут быть затронуты с помощью изменений цикла света и тьмы, таких как 'jet lag' или воздействие на животных постоянным светом. Авт. также наблюдали, что экспрессия гена Cxcl12, который кодирует chemokine, который привлекает HSCs в костный мозг, зеркально отражает осцилляции HSCs. Эти находки указывают на то, что снижение экспрессии Cxcl12 необходимо для ритмической мобилизации HSCs.

Как же цикл темного и светлого времени превращается в флюктуации экспрессии Cxcl12 и высвобождения HSCs в кровоток? Благодаря осуществлению экспериментов во химическому и хирургическому устранению, Frenette с коллегами показали, что локальные сигналы от симпатической нервной системы (SNS), обеспечиваемые beta3-adrenergic рецептором, регулируют ритмическую экспрессию Cxcl12 и обеспечивают циркадный выход стволовых клеток из костного мозга.

Затем авт. показали, что стержневые гены циркадных часов, такие как Bmal1, Per1 и Per2, организуют экспрессию Cxcl12 и поставку стволовых клеток, возможно благодаря регуляции ритмической секреции noradrenaline (который активирует beta3-adrenergic рецептор) с нервных окончаний. Но что же это за молекулы, которые регулируют экспрессию Cxcl12 в ответ на SNS стимулы? Прежние исследования показали, что транскрипционный фактор SP1 может соединяться с промотором Cxcl12. Фосфорилирование SP1 с помощью cAMP-dependent protein kinase (PKA) усиливает её ДНК-связывающую активность. Более того, PKA активируется в ответ на передачу сигналов beta3-adrenergic. Используя специфические ингибиторы, Frenette с коллегами показали, что локальное стимулирование передачи сигналов beta3-adrenergic вызывает деградацию SP1 и снижение экспрессии Cxcl12, это приводит к повышенному высвобождению HSC.

Следовательно, правильный выбор времени сборки HSCs может увеличить урожай стволовых клеток для клинического использования.