Глобальное Ацетилирование Гистонов

Christopher R. Brown, Caleb J. Kennedy, Valerie A. Delmar, Douglass J. Forbes, and Pamela A. Silver (pamela_silver@hms.harvard.edu;). Global histone acetylation induces functional genomic reorganization at mammalian nuclear pore complexes. Genes Dev. 22, 627–639 (2008) Article
Дополнительные данные	Позиционирование хромосом, как полагают, экспозирует геномные локусы в функционально различные регионы ядра, генерируя транскрипционные регуляторные домены, которые способствуют или активации или репрессии. Напр., компонентам ядерной оболочки, включая nuclear pore complex (NPC), первоначально приписывали репрессивную роль в транскрипции. Однако, этот способ регуляции, по-видимому, сложнее; недавние исследования на Saccharomyces cerevisiae и Drosophila melanogaster показали. что популяцуии как активных, так и молчащих генов взаимодействуют с компонентами ядерной оболочки. Но что происходит в клетках человека? Pamela Silver с коллегами изучали взаимоотношения между NPC млекопитающих и геномом человека путем генерации высокого разрешения, по всей хромосоме карт связывания nucleoporin-93 (NUP93) человека. В соответствии с предыдущими находками у дрожжей и мух, они установили, что NPC взаимодействует с хроматином. В клетках человека, NUP93 ассоциирует с регионами репрессирующими транскрипцию и обогащает гетерохроматин хромосом 5, 7 и 16. Для проверки функциональности этой ассоциации Silver с сотрудниками анализировали эффекты глобального ацетилирования гистонов на взаимодействия NPC-хроматин путем обработки клеток с помощью Trichostatin-A (TSA), обратимого ингибитора histone deacetylase. Обработанные с помощью TSA клетки меняли существенно геномную организацию, и распределение NUP93 менялось вдоль всех трех хромосом. Анализ NUP93-связывающих сайтов в TSA-обработанных клетках показал, что регионы, ассоциированные с повышенной транскрипционой активностью, оказываются ассоциированными с NUP93. Они включают промоторные регионы и точки старта транскрипции, специфические гистоновые метилирования, которые ассоциируют с активными генами и регионами, ассоциированными с RNA polymerase II, и эухроматином. Все эти находки указывают на то, что глобальное ацетилирование гистонов приводит к событию реорганизации всего генома, которое меняет молчащий на активный хроматин в NPCs и подчеркивает роль аппарата ядерного транспорта у млекопитающих в регуляции транскрипции. У дрожжей ассоциация с NPC может увеличивать процессинг и экспорт мРНК, регулируя уровни генной экспрессии и устанавливая эпигенетическое состояние, которое обеспечивает транскрипционную память и быструю реактивацию генов. Действуют ли NPC млекопитающих сходным образом, предстоит установить.

Позиционирование хромосом, как полагают, экспозирует геномные локусы в функционально различные регионы ядра, генерируя транскрипционные регуляторные домены, которые способствуют или активации или репрессии. Напр., компонентам ядерной оболочки, включая nuclear pore complex (NPC), первоначально приписывали репрессивную роль в транскрипции. Однако, этот способ регуляции, по-видимому, сложнее; недавние исследования на Saccharomyces cerevisiae и Drosophila melanogaster показали. что популяцуии как активных, так и молчащих генов взаимодействуют с компонентами ядерной оболочки. Но что происходит в клетках человека?

Pamela Silver с коллегами изучали взаимоотношения между NPC млекопитающих и геномом человека путем генерации высокого разрешения, по всей хромосоме карт связывания nucleoporin-93 (NUP93) человека. В соответствии с предыдущими находками у дрожжей и мух, они установили, что NPC взаимодействует с хроматином. В клетках человека, NUP93 ассоциирует с регионами репрессирующими транскрипцию и обогащает гетерохроматин хромосом 5, 7 и 16.

Для проверки функциональности этой ассоциации Silver с сотрудниками анализировали эффекты глобального ацетилирования гистонов на взаимодействия NPC-хроматин путем обработки клеток с помощью Trichostatin-A (TSA), обратимого ингибитора histone deacetylase. Обработанные с помощью TSA клетки меняли существенно геномную организацию, и распределение NUP93 менялось вдоль всех трех хромосом. Анализ NUP93-связывающих сайтов в TSA-обработанных клетках показал, что регионы, ассоциированные с повышенной транскрипционой активностью, оказываются ассоциированными с NUP93. Они включают промоторные регионы и точки старта транскрипции, специфические гистоновые метилирования, которые ассоциируют с активными генами и регионами, ассоциированными с RNA polymerase II, и эухроматином. Все эти находки указывают на то, что глобальное ацетилирование гистонов приводит к событию реорганизации всего генома, которое меняет молчащий на активный хроматин в NPCs и подчеркивает роль аппарата ядерного транспорта у млекопитающих в регуляции транскрипции. У дрожжей ассоциация с NPC может увеличивать процессинг и экспорт мРНК, регулируя уровни генной экспрессии и устанавливая эпигенетическое состояние, которое обеспечивает транскрипционную память и быструю реактивацию генов. Действуют ли NPC млекопитающих сходным образом, предстоит установить.