Посещений:
Парамутации

Paramutation: From Maize to Mice
Vicki L. Chandler
Cell.- 2007.- V.128, No. 4. P. 641-645 | DOI I0.1016/j.cell.2007.02.007

Парамутации это эпигенетический перенос информации с одного аллеля гена на др.. чтобы установить состояние генной экспресиии, которое наследуется в поколениях. В последнее время стало ясно, что РНК может служить прекрасным медиатором этого удивительного феномена у кукурузы и мыши.

  • Alleman. M L. Sidoronko. L. Seshadri. V., McGinnis. K.. Dorweiler. J.E.. White. J.. Sik-kink. K.. and Chandler. V.L. (2006). Nature 442. 295-298.
  • Buhler. M.. Verdel. A., and Moazed. D. (2006). Cell 125. 873-886. Chan. S.W.. Zhang. X.. Bernatavichute. Y.V.. and Jacobsen. S.E. (2006). PLoS Biol. 4. e363. 10.1371.journal.pbio.0040363.
  • Chandler. V.L.. and Stam. M. (2004) Nat. Rev. Genet. 5. 532-544. Chandler. V.L. Eggleston. W.B.. and Dorweiler. J.E. (2000). Plant Mol. Biol. 43, 121-145.
  • Coe. E.H., Jr. (1966). Genetics 53. 1035-1063. Dorweiler. J.E., Carey, C.C. Kubo, K.M., Hol-lick. J.B.. Kermicle, J.L., and Chandler, V.L (2000). Plant Cell 12, 2101-2118.
  • Herman, H.. Lu, M.. Anggraini. M., Sikora. A.. Chang, Y., Yoon, B.J.. and Soloway, PD. (2003). Nat. Genet. 34. 199-202.
  • Li. C.F., Pontes. O.. El-Shami. M., Henderson. I.R., Bernatavichute. Y.V., Chan. S.W.-L, Lagrange, T.. Pikaard, C.S.. and Jacobsen. S.E. (2006). Cell 726.93-106.
  • Lisch. D.. Carey. C.C, Dorweiler. J.E., and Chandler. V.L. (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99. 6130-6135.
  • Martienssen. R.A. (2003). Nat. Genet. 35. 213-214. Matzke. M.A.. and Birchier. J.A. (2005). Nat. Rev. Genet. 6, 24-35.
  • McGinnis. K.M.. Springer. C. Lin. Y.. Carey. C.C. and Chandler, V. (2006). Genetics 173. 1637-1647.
  • Pontes. O.. Li, C.F.. Nunes. PC. Haag. J.. Ream. T., Vitins. A.. Jacobsen, S.E., and Pikaard. CS. (2006). Cell 126. 79-92.
  • Rassoulzadeqan. M.. Maqliano. M.. and Cuzin. F. (2002). EMBO J. 21. 440-450.
  • Rassoulzadegan. M.. Grandiean. V.. Gounon. P. Vincent. S.. Gillot. I., and Cuzin. F. (2006). Nature 441. 469-474.
  • Slotkm. R.K.. Freelmg, M.. and Usch. D. (2005). Nat. Genet. 37, 641-644.
  • Stam. M.. Belele. C. Dorweiler. J.E.. and Chandler. V.L. (2002). Genes Dev. 16. 1906-1918.
  • Woodhouse. M.R.. Freeling. M.. and Lisch. D. (2006). PLoS Biol. 4. e339. 10.1371/journal. pbio.0040339.
    • В 1950s, Alexander Brink определил парамутации как взаимодействие между аллелями генов, которые ведут к наследуемым изменениям в генной экспрессии (rev.Chandler et al., 2000). Парамутации характеризуются 3 основными признаками: (1) вновь установленное состояние экспрессии передается последующим поколениям даже, если аллель или последовательность, оригинально передающая инструкции, не передается; (2) измененный локус продолжает передавать сходные инструкции для гомологичных последовательностей; и (3) не существует ассоциированных изменений последовательностей ДНК в затронутом аллеле или последовательностях, указывая тем самым, что инструкции и память обеспечиваются посредством эпигенетических механизмов.
    Существование парамутаций бюросает вызов традиционным парадигмам того,как гены регулируются и наследуются. Как гомологичные последовательности взаимодействуют. чтобы установить самостоятельные состояния экспрессии? Как поддерживается новое состояние экспрессии в ходе последующих митотических и мейотических делений в отсутствие изменений последовательностей ДНК? В некоторых системах кукурузы измененное состояние экспрессии не является просто включение/выключение, а представляет дискретные уровни экспессии, закладываемые в раннем развитии и поддерживаемые в ходе митозов и мейоза (reviewed in Chandler et al.v 2000). Вновь установленные уровни транскрипции также варьируют между инивидидами, указывая тем самым. что парамутации действуют как реостат скорее, чем как переключатель. Хотя на этот вопрос ещё предстоит ответить, но последние исследования на кукурузе (Alleman et al., 2006; Woodhouse et al., 2006) и мышах (Rassoulzadegan et al., 2006) указывают на важную и совершенно иную роль РНК в парамутациях.

    RNA in Maize Paramutation


    Классическим примером парамутации является локус b1 у кукурузы (Figure 1A). Локус b1 кодирует транскрипционный фактор, который способствует биосинтезу пурпурных anthocyanin пигментов. Растения, гомозиготные по B-I аллелю имеют высокую экспрессию b1 и темную пурпурную окраску, в то время как растения, гомозиготные по слабо транскрибируемому аллелю B' пигментированы слабо. В противоположность конвенционным генетическим аллелям, которые определяются по различиям в последовательностях ДНК, последовательности B-I и B' "epi-alleles" идентичны. Способ наследования и доминирование также отличаются у этих эпиаллелей. У растений, гетерозиготных по двум аллелям, аллель B-I превращается (т.е., парамутирует) в B'. Важно, что этот новый B' аллель (обозначенный B'*) обладает точно такой же способностью, что и исходный B' аллель парамутированием B-I в B' в последующих генерациях (Coe, 1966).
    Оказалось возможным идентифицировать транс- и цис-действующие компоненты для парамутаций в b1, т.к. B' парамутация чрезвычайно стабильна и имеет 100% пенентрантность. Ключевыми последовательностями, необходимыми для парамутации являются тандемные повторы некодирующей ДНК, расположенной ~100 kb выше стартовой точки транскрипции b1 (Stam et al., 2002). Хотя аллели B-I и B' идентичны по своим последовательностям, ДНК B-I имеет др. паттерн метилирования и её хроматин находится в более открытом состоянии относительно B' (Stam etal.,2002).
    Мы недавно сообщали, что РНК-зависимый механизм является критическим для парамутаций у кукурузы. Мы установили, что транскрипция происходит с обеих нитей тандемных повторов выше b1 (Alleman et al.. 2006). Это может приводить к продукции double-stranded RNA (dsRNA). Также RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), называемая mediator of paramutation1 (mop1) (Alleman et al.. 2006) является абсолютно необходимой для замалчивания B-I с помощью B' и для парамутаций некоторых др. генов кукурузы (Dorweiler et al., 2000). Хотя транскрипция повторов может быть необходимой для парамутаций, она недостаточна - количество повторов также является критическим фактором. В предыдущем исследовании мы показали, что тандемные повторы необходимы как для парамутаций, так и для высокой экспрессии B-I (Stam et al.. 2002). Кроме того, транскрипция повторов была эквивалентной в b1 генотипе с единственной копией повтора, той что у B' и B-I, которые имеют по 7 копий (Alleman et al., 2006). Недавно обнаружена в 25 nt small interfering RNAs (siRNAs) из повторов всех трех генотипов, но не в мутантной линии, лишенной mop1 (M. Arteaga-Vasquez and V.L.C., unpublished data). Т.о., хотя ясно, что mop1 необходима для генерации siRNAs из тандемных повторов, эти находки указывают на то, что siRNAs сама по себе недостаточна для парамутации (M. Zaratiegui et al., page 763 of this issue). Т.о., в сегодняшней модели b1 парамутации, РНК обеспечивает коммуникации между B-I и B' аллелями, чтобы установить определенные состояния хроматина внутри повторов. РНК необходима также, чтобы поддерживать эти



    Figure 1. Paramutation in Maize and Mice (Left) In maize, the b1 locus encodes a transcription factor that promotes the biosynthesis of purple anthocyanm pigments. The highly transcribed B-I allele of b1 produces dark purple plants (right), in contrast to the weakly transcribed B' allele (left). Both B' and B-I have seven tandem repeats of a 853 bp sequence unique to this location within the maize genome (black arrows). The oranqe square and triangle in the model represent the repeats in the two alleles, which are identical in sequence, but show differential DNA methylation and DNasel hypersensitivity (Stam et al.. 2002). The potential association of different proteins with the repeats in each allele is indicated by light and dark blue circles. The repeats are hypothesized to contain an enhancer that can only induce expression of the b1 gene (green arrow) when in the B-I chromatin state. RNA is hypothesized to be involved in the allele communication in the F1 progeny as both an RNA-dependent RNA polymerase mop1 and the transcribed repeats are required for B-I to be changed into B'* (see text for further discussion), mop1 is also required to maintain the reduced level of transcription associated with B'. However, the absence of mop1 does not heritably change B' to B-I (Dorweiler et al.. 2000).
    (Right) Mice heterozygous for the Kittm1Alf allele, which produces no Kit protein, have white tail tips and white feet. When heterozygotes are crossed with wild-type mates, many of the genetically wild-type progeny (Kit+/+) showed white tips and reduced Kit mRNA levels similar to the heterozygous parent. Progeny with this paramutant phenotype were designated Kit. The frequency of Kit+ was not 100% and varied depending on the cross; the extent of the white regions was variable between individuals. Although the white tip phenotype was observed in a second generation of outcrosses of Kit+ with Kit-/+, the frequency was lower and the phenotype progressively disappeared in subsequent generations.

    состояния, чтобы предопределить будет ли ген b1 транскрибирован на высоком (B-I) или низком (B') уровне (Figure 1A). Однако, многие вопросы остаются. Какова природа РНК, которая запускает парамутации? Почему необходимы тандемные повторы? Как B-I остается транскрипционно активным несмотря на то, что его повторы продуцируют siRNAs? Чем они являются, наследуемыми молекулами или маркерами? И почему парамутации существуют и являются ли они редкими?

    Which RNA Mediates Paramutation?


    Известен ряд примеров, в которых siRNAs ассоциированы с транс-молчанием. Напр., S. pombe, увеличивают уровни siRNAs (с помощью делеции eril нуклеазы, которая их деградирует) , это необходимо, чтобы молчание происходило в транс-состоянии (Buhler et al., 2006). У растений, генерация siRNAs с транскрибируемых инвертированных повторяющихся последователностей коррелирует с молчанием и метилированием ДНК гомологичных промоторных последовательностей (rev. Matzke and Birchler, 2005 and M. Zaratiegui et al., page 763 of this issue). Напротив, транскрипция повторов и генерация siRNAs недостаточны для b1 парамутаций у кукурузы. Этого также недостаточно для транс-молчания у Arabidopsis гена FWA (регулирующего время цветения), который использует РНК-направляемое метилирование ДНК двух тандемных повторов. В FWA системе siRNAs продуцируются с помощью как метилированных, так и не метилированных повторов, но только линии с метилированными посторами способны индуцировать метилирование в тран-положении повторов внутри внесенного трансгена (Chan et al., 2006). Одним из объяснений, предложенным Chan et al. (2006), является то, что рекрутирование аппарата молчания с помощью siRNAs на внесенный трансген является только предварительным условием молчания; в то время как метилирование ДНК и молчание происходят в зависимости от состояния хроматина локуса FWA.
    Пример РНК-зависимого молчания, при котором siRNAs продуцируются, но не нужны для молчания, предоставляется Mutator системой кукурузы. The Mutator система состоит из как из автономных элементов, которые кодируют transposase(Mu/DR), так и неавтономных элементов (Mu elements), которые не подируют transposase, но имеют терминальные инвертированные повторы с высоким сходством в MuDR. Mu killer(Muk) является локусом. который эффетивно заставляет молчать MuDR. Инвертированное удвоение части MuDR продуцирует длинную dsRNA, которая запускает превращение транскрипта MuDR transposase в siRNAs, что сопровождается метилированием ДНК и транскрипционной инактивацией MuDR (Slotkin et al., 2005). Молчание MuDR затем вызывает метилирование неавтономных Mu элементов. MuDR siRNAs не выявляются в mop1 мутантном бэкграунде, указывая тем самым на то, что mop1 необходим для генерации обнаружимых количеств siRNAs, кроме того, мутации mop1 не предупреждают Muk от замалчивания MuDR (Woodhouse et al., 2006). Ген mop1 необходим для поддержания метилирования ДНК в терминальных инвертированных повторах MuDR и Mu элементов, т.к. такое метилирование теряется у mop1 мутантов (Usch et al., 2002). Это указывает на то, что siRNAs участвуют в поддержании метилирования. Кроме того, устранение метилирования недостаточно для активации, т.к. оно происходит в нескольких поколениях на mop1 мутантном фоне для MuDR, чтобы стать активным (Lisch et al., 2002).
    Эти находки контрастируют с ролью mop1 в замалчивании B-I с помощью B' и с установлением парамутаций в двух др. локусах кукурузы r1 и pl1 (Dor-weiler, et al.. 2000). Единственной возможностью для этих отличий, как полагают Wood-house et al. (2006), является то, что B' (и по аналогии r1 и pl1 локусы) в отличие от Muk не генерируют dsRNA hairpin транскриптов в отсутствие mop1. Однако, транскрипция обеих нитей тандемных повторов и присутствие повторяющихся siRNAs подтвержбюает, что молекулы dsRNA продуцируются с повторов. Т.о., др. возможность заключается в том, что уровень dsRNA недостаточен, чтобы запускать парамутации и что mop1 необходим для достижения более высокого порога из dsRNA (или др. типа РНК), который обеспечивает парамутации.
    Вторым различием между молчанием Mutator и парамутациями B'является то, что редукция экспрессии кукурузного ортолога nucleosome assembly protein 1 (NAP1) предупреждает Muk от замалчивания MuDR (Wood-house et al., 2006), но не оказывает эффекта на способность B' парамутировать в B-I (K. McGinnis and V.LC, unpublished data). Др. доказательство подтвержает, что ортологи NAP1 выполняют только дну роль по установлению молчания MuDR, но не по поддержанию его. Потеря кукурузных NAP1-подобных белков не ведет ни к реактивации уже молчащих MuDR элементов (Woodhouse et al., 2006) ни к потере B' молчания (K. McGinnis and V.LC, unpublished data). Возможно, что молчание MuDR и парамутации возникают за счет разных механизмов и что только MuDR нуждаетвя в кукурузных NAP1 белках, Напротив, молчание в двух системах может происходить в разное время в ходе развития. Парамутации происходят рано в эмбриогенезе (Coe, 1966) и возможно, что редукция в экспрессии nap1 происходит позднее в развитии. Если белки NAP1 не нужны для поддержания состояния молчания, то как только в процессе развития окно для установления пройдет, то потеря NAP1 не будет оказывать эффекта на парамутации.

    Why Are Repeats Required?


    Интригующий вопрос, почему тандемные повторы выше b1 вызывают молчание, тогда как одиночная копия нет (Stam et al., 2002), и сходным образом, почему два тандемных повтора необходимы для РНК-управляемого метилирования ДНК трансгена FWA (Chan et al., 2006). Robert Martienssen выдвинул гипотезу, почему тандемные повторы важны для поддержания молчания в центромерном гетерохроматине (Martienssen, 2003), которое может быть применено к b1 парамутациям. Множественные раунды RdRP и dicer-подобной активности с тандемными повторами в качестве матриц д. поддерживать увеличивающиеся пулы siRNA, считываемых со всей последовательности. Напротив с последовательности из одной копии последующие раунды амплификации будут продуцировать все более короткие и короткие dsRNAs. Др. модель заключается в том, что более крупные РНК, синтезируемые с повторов ответственны за молчание, которое не может быть генерировано с последовательности из одной копии. Третья идея заключается в том, что уникальные соединения фрагментов, сожщаваемые тандемными повторами, обладают специфическими свойствами, которые позволют осуществлять молчание.

    How Is Transcriptional Activity Maintained?


    Довольно неожиданно, почему B-I аллель, которые продуцирует siRNAs с его тандемных повторов, не заставляет молчать самого себя при высокой частоте. Хотя ничего, чтобы предупреждало замалчивание самого себя в B-I не было изучено — B-I является нестабильным, изменяясь в B' с частотой 0.1%-10% (Coe, 1966 and V.LC, unpublished data). Елдинственная возможность в том, что специфические белки могут активно предупреждать молчание. Напр., McGinnis et al.. (2006) неджавно показали, чтот состояние хроматина может становиться "immune" для молчания. Они описали две мутации, дефектные по парамутациям (включая mop1-1), которые были способными реактивировать молчащий трансген, так что он становится транскрипционно активным в течение многих поколений, даже после того как белки дикого типа повторно вносили путем outcrosses. Др. возможрность в том. что тандемные повторы в B-I состоянии локализуются в разных ядерных компартментах, в которых аппарат молчания неспособен функционировать. Эти две возможности могут также объяснить отсутствие молчания в одиночной копии аллеля также. Недавнее исследование на Arabidopsis показало, что ключевые компоненты путей siRNA модификаций хроматина коныцентрируются в специфических местах внутри ядра, которые могут быть факториями замалчивания (Li et al., 2006; Pontes et al., 2006).

    Paramutation in Mice: Is RNA the Heritable Molecule?


    Недавно парамутация была описана у мышей в локусе Kit (Rassoulzadegan et al., 2006). Локус Kit кодирует tyrosine kinase рецептор, который функционирует в мелоаногенезе, дифференцировке зародышевых клеток и гематопоэзе. В то время как мутантные мыши, лишенные Kit погибают в скоре после рождения, гетерозиготы с одним аллелем дикого типа и одним аллелем, не продуцирующим белка, имеют белый кончик хвоста и белые лапки (Figure 1B). Удивительно, когда гетерозиготы были скрещены др. с др. или мышами дикого типа, то большинство потомство генетически дикого типа имели белыми кончик хвоста и лапки и имели пониженные уронви мРНК Kit, сходные с теми, что у гетерозиготных родителей. Потомство с этим paramutant фенотипом было обозначено Kit*.
    Здесь также передача парамутантного состояния, как полагают, связана с РНК. Однако, её роль у мышей, по-видимому, очень отличается от того, как она функционирует в локусе b1 растений. Rassoulzadegan et al. (2006) предположили, что молекулы РНК передаются посредством гамет и что они запускают деградацию Kit мРНК у индивидов с парамутацией. Как в парамутантном Kit*, так и гетерозиготном потомстве обнаруживается двухкратное снижение Kit мРНК отнросительно дикого типа. Авт. также налюдали накопление не полиаденилированных молекул РНК аномального размера у гетерозиготных Kit мышей. В спермиях гетерозиготных самцов имеется значительно больше Kit мРНК, чем обнаруживается ей у гомозиготных самцов дикого типа (сходные эксперименты не были описаны для Kit*). Чтобы протестировать, может ли увеличение Kit РНК отвечать за индукцию парамутантного фенотипа, исследователи инъецировали РНК от индивидов или гетерозиготных или гомозиготных по Kit дикого типа в одноклеточные эмбрионы дикого типа. Из тех, что дожили до рождения фенотип "white tip" чаще наблюдался у эмбрионов,которым инъецировали РНК от гетерозигот. Хотя фенотип белый кончик наблюдался в меньшей степени и при контрольных инъекциях РНК от Kit мышей дикого типа, фенотип редко передщавался потомству. С момощью инъекций microRNAs (miRNAs), которые деградируют Kit мРНК, они оказалось возможным генерировать white tip фенотип с частотами более высокими, чем инъекции неспецифических контрольных miRNAs. Способность продуцировать white tip фенотип с помощью микроинъекций РНК и miRNA в эмбрионы, позволила авт. постулировать, что эпигенетическое наследование ассоциирует с зиготическим переносом молекул РНК.
    Другие два описанных случая парамутация-подобного наследования у мышей также были аллель специфичными и ассоциировали с конструированными аллелями (Rassoulzadegan et al., 2002; Herman et al., 2003; reviewed in Chandler and Stam, 2004). Сконструированный Kit аллель, изученный Rassoulzadegan et al. (2006) продуцировал уникальную мРНК с β-galactosidase кодирующей областью под контролем промотора Kit и регуляторной последовательности. Авт. сообщили, что др. сконструированный локус (в данном случае, содержащий GFP-neo cassette в первом интроне гена Kit) также генерировал парамутантное потомство, тогда как классическая точковая мутация в Kit нет. Означает ли это, что сконструированный Kit аллель, но не точковая мутация, также вызывает избыточную продукцию аберрантной РНК? Дальнейшее сравнеие транскрипции и структуры ДНК аллелей, которые индуцируют парамутации, с теми, которые обнаруживают Менделевское наследование, д. помочь даленйшему тестированию гипотезы.
    Остается открытым вопрос, отличается ли Kit система у мышей фундаментально иным механизмом продукции парамутаций, чем у кукурузы с генным молчанием, происходящим на посттранскрипционном уровне скорее, чем на транскрипционном. Сходным образом остается открытым вопрос, какого типа молекулы обеспечивают наследуемость. В B' системе имеются четкие различия в хроматине между B' и B-I и это создает прецендент для РНК-обусловленных изменений в хроматине, нет нужды привлекать РНК в качестве молекулы наследственности. Однако, нет экспериментов на кукурузе, которые исключили бы передачу РНК. Для Kit системы разумно предположить, что перенос РНК с гаметами самцов и самок ведет к деградации транскриптов дикого типа. Однако, имеющиеся данные согласуются также с моделью, согласно которой инъецированная РНК (или РНК, продуцируемая с сконструированного аллеля) produced from the engineered allele) создают такое состояние хроматина, которое приводит к редукции транскрипции у Kit* мышей. Посттранкрипционное по сравнению транскрипционным молчанием д.быть отличимо с помощью ядерного run-on assays на мышах Kit*.
    Даже если miRNA обладает способностью деградировать Kit мРНК, неясно, как miRNAs обеспечивают парамутации в сконструированных Kit аллелях: существуют множественные пути для достижения двукратного снижения Kit мРНК в потомстве white tip фенотипом. Авт. исслдедовали модификации хроматина, но не обнаружили заметных различий в метилировании ДНК или модификациях гистонов между диким типом и гетерозиготами и парамутантными животными внутри минимального Kit промотора. Однако, т.к. они не исследовали какие-либо др. области внутри и вокруг гена Kit, то они отмечали, что роль хроматина исключить нельзя.

    Why Does Paramutation Exist and Is It Rare?


    Возможно, что парамутации представляют собой редкие случаи, при которых нормальный регуляторный процесс, как тот, что регулирует центромерный и др. гетерохроматины, или пути защиты, призванные регулировать вирусы, действуют благодаря ошибке на редкие эухроматиновые гены или трансгены, содержащие чужеродную ДНК. Принимая во внимание превалирование siRNA путей (see M. Zaratiegui et al.. page 763 of this issue), почему парамутации не обнаруживаются в большем числе локусов? Эндогенный FWA локус может принимать одно из двух стабильных эпигенетических состояний: или тандемные повторы в промоторе метилируются и ген вынужден молчать или повторы неметилируются и ген активен. Системы b1 и FWA сходны наличем тандемных посторов, которые транскрибируются и генерируют siRNAs, кроме того, метилированный, молчащий FWA аллель не парамутирует неметилированный активный аллель; гетерозиготы передают два аллеля неизменными. Это так несмотря на тот факт, что когда вносится неметилированный трансген с тандемными повторами, то он становится метилированным. Как "естественный" активный аллель защищен от такого молчания, к которому чувствителен трансген? Защищено ли большинство генов от такого типа молчания? B-I может предсавлять крайний пример аллеля, который, сильно сенсибилизирован, чтобы стать молчащим, т.к. он ошибочно выглядит как чужеродная ДНК, с помощью защитной системы клеток.
    Возможно также, что парамутации возникают чаще, чем предполагается. Признаком нескольких систем парамутаций является то, что лекие отклонения в уровнях экспрессии лего выявляются с помощью видимых маркеров, таких как регуляторные гены, затрагивающие пигментацию у растений или окраску шерсти у мышей. Необходимо также подчеркнуть, что чрезвычайная пенетрантность и наследуемость B-I, которые невозможно игнорировать, являются необычными случаями (rev. Chandler and Stam, 2004). Большинство др. парамутаций, как это наблюдается с Kit, были фенотипически не полностью пенетрантны и терялись после нескольких поколений случайных скрещиваний. Низкая пентрантность и нестабильность сконструированных Kit аллелей, изученных Rassoulzadegan et al. (2006) может объяснить, почему полученные более декады тому назад, они свою способность индуцировать не-Менделевское наследование, проявили только недавно. Итак, комбинация немногих мощных генетических маркеров, изменчивость и нестабильность событий и наблюдения, что парамутации появляются только в специфических аллелях, всё это может вносить вклад в неспособдность распознавать др. примеры. Использование геномных маркеров и проверка паттернов аллель-специфичной экспрессии в ряде поколений может служить одним из подходов для поиска парамутаций на шкале всего генома.
    Возникают или нет парамутации благодаря клеточному механизму защиты. Авт. склоняется к тому, что парамутации сегодня представляют собой фундаментальный механизм регеуляции гнов и наследственности. Имеется несколько потенциальных ролей для аллель- или гомолог-зависимого переноста эпигенетической информации потомству: он может представлять адаптивный механизм для переноса благоприятных (индуцированных внешней средой?) состояний экспрессии потомству или может использоваться для установления функциональной гомозиготности у полиплоидов и может частично объъяснить снижение приспособленности, связанное с инбридингом (rev. Chandler and Stam, 2004). Сходный с парамутациями феномен также может вносить вклад в низкую пенетрантность не-Менделевского наследования, часто ассоциированного со сложными болезнями у человека.
    В ближайшее время мы не только достигнем лучшего механистического понимания парамутаций в современных системах, но и столкнемся с ноткрытием многих новых примеров эпигенетических механизмов передачи информации, которая регулирует генную экспрессию в ряде поколений.
    Сайт создан в системе uCoz