Retinoic acid (RA) одна из нескольких молекул, которые формируют паттерна эмбрионов позвоночных, формируя передне-задний (A-P) концентрационный градиент. Вопрос, является ли RA классическим морфогеном дискуссионен. Является ли она просто пермиссивной для спецификации клеточных судеб или она действительно детерминирует эти судьбы? И как градиент модулируется? Генетические и модельные исследования обеспечили более полное понимание градиента RA путем описания того, как он поддерживается и как он скоординирован с др. путями.

Классические морфогены специфицируют судьбы клеток зависимым от концентрации способом - клетки считывают информацию о совоем положении в градиента и дифференцируются соотв. Хотя имеются доказательства того, что это верно для RA, было предположено, что RA выполняет только пермиссивную функцию: она в основном предоставляет клеткам лицензию дифференцироваться в клеточные типы, которые уже были специфицированы др. способом. White с коллегами попытались разъяснить эти конфликтные данные, изучая, как градиент RA формирует паттерна заднего мозга у рыбок данио.

Авт. впервые исследовали индукцию или эндогенных генов мишеней для RA или репортерных генов, находящихся под контролем чувствительных к RA элементов и экспрессирующихся, когда воздействуют экзогенными источниками RA. Реакция действительно была градированной вдоль A-P оси и зависимой от дозы. Тот факт, что нормальное формирование A-P паттерна может происходить даже тогда, когда эмбрионы плавают в униформной концентрации RA (ниже определенного порога) говорит о том, что существует механизм для поддержания стабильного градиента RA. Ответственным механизмом является активность RA-деградирующего энзима, Cyp26a1, и авт. показали, что этот ген активируется с помощью самой RA. Почему же тогда экспрессия cyp26a1 снижается в каудальном направлении, где концентрация RA фактически наивысшая?

Этот парадокс был разрешен, когда было предположено, что cyp26a1 находится под др. формой контроля. Кандидатом на роль модулирования взаимоотношений между RA и энзимом, её деградирующим, является fibroblast growth factor (Fgf) - в самом деле, когда все передачи сигналов Fgf были элиминированы в эмбрионе, то экспрессия cyp26a1 сдвигалась кзади. Эти результаты подтверждают модель, согласно которой градиент RA находится под двумя противоположными влияниями: взаимоотношение петли обратной связи с локально действующим, индуцируемым RA, энзимом деградации и положительная обратная связь, с помощью которой Fgf репрессирует деградацию RA.

Чтобы понять значение подобных взаимоотношений, авт. предложили математическую модель динамики RA у эмбриона на стадии гаструлы. При биологически правдоподобных концентрациях RA, модель выявляет надежный градиент RA - на практике это означает, что флюктуации концентрации RA будут забуферены за счет её контроля с помощью cyp26a1. Модель также подчеркивает онтогенетическую важность связи Fgf с деградацией RA: благодаря этому взаимоотношению концентрация RA может быть связана с градиентом Fgf, т.к. он расширяется, когда эмбрион удлиняется.

Итак, является ли RA классическим морфогеном? Да, хотя наилучший способ рассматривать его было бы предположение, что Fgf и RA являются единой интегрированной системой морфогена. Принимая во внимание, что RA и Fgf пути также взаимосвязаны и в др. органах, было бы интересно посмотреть, существуют ли сходные регуляторные петли в др. типах клеток и в отношении др. сигнальных путей.