Хотя большинство клеток в многоклеточных организмах содержат идентичные геномы, разные типы клеток стабильно экспрессируют разные наборы генов, отражающие прогрессивные и непрекращающиеся изменения в структуре хроматина, которые лежат в основе клеточной специализации и клеточной памяти^3,4. Дифференцировка мультипотентных стволовых клеток в нейроны является наиболее существенным примером эпигенетики в действии. Несмотря на всё увеличивающиеся доказательства, что нейротрофные факторы и др. внеклеточные сигналы влияют на эпигенетические изменения, ассоциированные с транскрипцией генов, детали того, как они регулируют подобные изменения всё ещё плохо изучены. Нейтрофины являются семейством пептидов ростовых факторов, которые осуществляют свои ростовые и способствующие выживанию эффекты на нейроны посредством активации различных путей передачи внутриклеточных сигналов, включая NO путь^2'5'6. В нервной системе NO связан со многими физиологическими и патологическими функциями, включая нейрогенез, долговременную потенциацию гиппокампа, нейродегенерацию, жизнеспособность и дифференцировку нейронов^7,8. Растут доказательства того, что NO может действовать непосредственно. модифицируя цистеиновые остатки в белках мишенях^9,10. Cysteine nitrosylation (S-nitrosylation) сегодня рассматривается как избирательный и специфический сигнал, контролируемый с помощью клточного NO⁹. S-nitrosylation транскрипционных факторов в цитоплазме, напр., является единственным путем, с помощью которого NO может регулировать экспрессию

Чтобы исследовать, как нейротрофины регулируют NO-зависимую экспрессию генов, авт. тестировали может ли стимуляция BDNF вызывать ядерную локализацию NO в кортикальных нейронах крыс. Чтобы сделать видимым NO, использовали 4-amino-5-methylamino-2',7'-difluororesceindiacetate(DAF-FM DA), флюоресцентную окраску, которая специфически соединяется

В обычных условиях NO синтезируется на низких уровнях во многих нейронах. Стимулирование кортикальных нейронов с помощью BDNF в течение 30 мин. приводит к быстрому накоплению DAF-FM DA реактивности как в цитоплазматическом, так и ядерном компартментах. Было показано, что BDNF запускает синтез NO и S-nitrosylation гистоновой деацетилазы 2 (HDAC2) в нейронах, вызывая изменения гистоновых модификаций и активации генов. S-nitrosylation деацетилазы HDAC2 происходит по Cys 262 и Cys 274 и не влияет на деацетилазную активность. Напротив nitrosylation of HDAC2 вызывает её высвобождение из хроматина, это увеличивает ацетилирование гистонов, окружающих промоторы нейротрофин-зависимых генов, и способствует транскрипции. Необходимо отметить, что nitrosylation of HDAC2 в эмбриональных кортикальных нейронах регулирует рост и ветвление дендритов, возможно за счет активации CREB (cyclic-AMP-responsive-element-binding protein)-зависимых генов. Т.о., путем стимуляции продукции NO и S-nitrosylation of HDAC2, нейротрофные факторы способствуют ремоделированию хроматина и активации генов, которые ассоциируют с нейрональным развитием.