Рис.1.  |  FIGURE 1. Phenotype and frequency of cells transcribing the Foxp3^gfpko locus in Foxp3^gfpko/wt mice.


Рис.2.  |  FIGURE 2. Foxp3-dependent suppression and lineage stability.


Рис.3.  |  FIGURE 3. Foxp3-amplified gene expression constitutes a defining characteristic of thymic and peripheral Tr cells.


Рис.4.  |  FIGURE 4. Reduced PDE3B expression permits normal Tr cell homoeostasis and Tr-specific gene expression.

Регуляторные CD4+ T клетки (Tr клетки), развитие которых критически зависит от Х-сцепленного транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box P3), предупреждают само-деструктивные иммунные реакцииs1. Несмотря на их важную роль молекулярные и функциорналные своства ,наделяемые с помощью Foxp3 клеткам предшественникам Tr , остаются неизвестными. Было предположено, что экспрессия Foxp3 необходима для выживания Tr предшественников а также для их неспособности продуцировать interleukin (IL)-2 и независимо пролиферировать после вовлечения Т-клеточных рецепторов, эо открывает возможность, что такая 'anergy' и Tr супрессивная способность интимно связаны2, 3, 4. Здесь было показано путем диссоциации Foxp3-зависимых признаков от тех, что индуцируются сигналами, предшествующими и способствующими их экспрессии у мышей, что последние сигналы включают несколько функциональных и транскрипционных отличительных признаков Tr клеток. Хотя эта функция необходима для супрессорной активности Tr клеток, Foxp3 в значительной степни амплифицирует ификсирует предустановленные свойства Tr клеток, включая отсутсвие защитных реакций и зависимость от паракринного фактора IL-2. Более того, Foxp3 укрепляет стабильность клонов Tr клеток посредством модификации клеточной поверхности и сигнальных молекул, приводящей к адаптации к сигналам, необходимым для индукции и поддержания Tr клеток. Эта адаптация включает Foxp3-зависимую репрессию cyclic nucleotide phosphodiesterase 3B, затрагивающей гены, ответственные за гомеостаз Tr клеток.

Рис.1.  |  Analysis of Foxp3-bound genes using a mouse genome tiling array.


Рис.2.  |  Distribution of Foxp3-binding regions within the mouse genome.


Рис.3.  |  Foxp3 binding results in both activation and repression of its target genes


Рис.4.  |  Differential expression of prevalent functional groups of Foxp3-bound target genes in thymic and peripheral TR cells.


Рис.5.  |  Foxp3 regulates miR-155 expression in T_R cells.

Транскрипционный фактор Foxp3 (forkhead box P3) ограничен в своей экспрессии специализированным набором регуляторных CD4⁺ T клеток (TR) , характеризующихся супрессорной функцией, контролем развития клона TR t. У людей и мышей недостаточность Foxp3 приводит у уменьшению TR клеток и к фатальному нарушению иммунологической устойчивости, вызывающему высоко агрессивные мултиорганные аутоиммунные патологии^1-3. Авт. с помощью анализа по всему геному комбинированной иммунопреципитации хроматина с мозаичным набором профилей мышиного генома идентифицировали регионы связывания Foxp3 для примерно 700 генов и для кодируемых межгенно микроРНК. Было установлено, что большое количество Foxp3-связываемых генов позитивно или негативно регулируются в Foxp3⁺ T клетках, подтверждая, что Foxp3 действует как транскрипционный активатор и репрессор. Foxp3-обеспечиваемая регуляция уникальна для тимуса, она затрагивает среди иных гены, кодирующие ядерные факторы, которые контролируют экспрессию генов и ремоделирование хроматина. Напротив, гены мишени для Foxp3 , общие для тимуса и периферических TR клеток, кодируют преимущественно белки плазматической мембраны, а также сигнальные белки. Всё это подтверждает, что самостоятельные транскрипционные суб-программы, испольняемые с помощью Foxp3, устанавливают клоны TR во время дифференцировки и их пролиферативной и функциональной компетентности на периферии.