Эндокринная Регуляция

Endocrine regulation of ageing Steven J. Russell & C. Ronald Kahn Nature Reviews Molecular Cell Biology V.8,No 9, 681-691 (September 2007) \| doi:10.1038/nrm2234
Over the past 15 years it has become clear that mutations in genes that regulate endocrine signalling pathways can prolong lifespan. Lifespan can be increased by altered endocrine signalling in a group of cells or a single tissue, which indicates that crosstalk between tissues functions to coordinate ageing of the organism. These endocrine pathways might serve as targets for the manipulation of the ageing process and prevention of age-related diseases. Рис.1. \| Cell non-autonomous regulation of lifespan by insulin/insulin-like growth factor-1 signalling in worms. Рис.2. \| Cell non-autonomous regulation of lifespan by insulin/IGF1 signalling in flies. Рис.3. \| Regulation of lifespan by insulin/IGF1 signalling in mice. Рис.4. \| Regulation of lifespan by lipophilic signals in worms and flies. Рис.5. \| Possible regulation of lifespan by steroid hormones in mice. Box 1 Insulin/IGF1 signalling pathways in the regulation of ageing \| Box 2 Dauer formation mutants in the study of ageing \| Табл.1 Relationship of cell-autonomous regulators of ageing FOXO1 and SIRT1 to insulin and IGF1 DATABASES OMIM type-1 diabetes Entrez-Gene daf-2 daf-16 UniProtKB IGF1 KLOTHO FOXO1 FOXO3 FOXO4 Sir2 SIR-2.1 SIRT1 SIRT2 PXR FURTHER INFORMATION C. Ronald Kahn's homepage	Хотя смерть остается неизбежной, улучшения в продукции пищи, санитарии и медицине создали в среднем существенный прирост в продолжительности жизни с середины 1800s¹. До 1950s, прирост в основном обусловливался снижением смертности в юном возрасте, но прирост в средней продолжительности жизни в то время достигался в основном благодаря снижению смертности стариков². К сожалению, некоторые дополнительные годы жизни сопровождались плохим здоровьем. Идеальным было бы увеличение продолжительности здоровой жизни. Вмешательство, которое могло бы задержать старение, у многих модельных животных связано с ограничением калорий или пищи. Ограничение приема пищи без недоедания удлиняет продолжительность жизни видов животных от одноклеточных организмов до млекопитающих³. Помимо удлинения продолжительности жизни, ограничение пищи задерживает или предупреждает связанные с возрастом болезни, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания,рак, недостаточность почек, увеличивает устойчивость к стрессам органов. таких как сердце и головной мозг, и удлиняет период здорового функционирования^4-8. Кратковременное ограничение пищи у людей ведет к изменениям биомаркеров, которые ассоциируют у животных с продолжительностью жизни⁹. Соотв. фенотип у животных с ограничением приема пищи характеризуется снижением уровней инсулина при нормальных уровнях глюкозы в крови ³. Находки у некоторых модельных организмов указывают на то, что взаимоотношение между пониженными уровнями инсулина и продолжительностью жизни не является сопутствующим признаком, а скорее ключ к разгадке важной роли гормонов в регуляции старения. Передача эндокринных сигналов у низших видов впервые была связана с продолжительностью жизни, когда было показано, что мутации daf-2, гомолога инсулина млекопитающих и insulin-like growth factor-1 (IGF1) рецепторов¹⁰, драматически удлиняют продолжительность жизни Caenorhabditis elegans¹¹. Показано, что мутации во многих генах сигнального пути insulin/IGF1 могут удлинять продолжительность жизни у C. elegans и Drosophila melanogaster¹². У млекопитающих взаимоотношение между передачей сигналов insulin/IGF1 и продолжительностью жизни более сложное благодаря функциональной дифференциации IGF1 и insulin, и благодаря критической роли инсулина в регуляции гомеостаза глюкозы. Несмотря на это снижение передачи сигналов как IGF1 так и insulin удлиняет продолжительность жизни у мышей, которые демонстрируют, что эти пути регуляции продолжительности жизни законсервированы в эволюции¹³. Одним из интригующих аспектов некоторых путей продолжительности жизни является то, что они функционируют клеточно неавтономно; т.е., мутации в одном типе клеток могут изменять фенотип всего организма. Жировая ткань (функция которой завершается с помощью кишечника у червей) и нервные клетки, по-видимому, выполняют специальную роль в клеточно неавтономной регуляции продолжительности жизни с помощью insulin/IGF1 пути как у мух, так и червей^14-17. Продолжительность жизни может также регулироваться клеточно неавтономно у млекопитающих благодаря нарушениям передачи сигналов insulin в жировой ткани мышей, увеличивая продолжительность жизни¹⁸. Эти наблюдения могут указывать на существование эндокринных сигналов, которые действуют, чтобы скоординировать старение между клетками и тканями. Помимо insulin и IGF1, одним из потенциальных медиаторов взаимного влияния между тканями млекопитающих является KLOTHO, трансмембранный белок с гомологией β-glycosidases. Хотя KLOTHO не обнаруживает явных предшественников у низших многоклеточных¹⁹, недавняя работа показала, что избыточная экспрессия Klotho в субнаборе ткане достаточна для удлинения продолжительности жизни²⁰. Фрагмент белка KLOTHO циркулирует в крови, это указывает на то, что он может действовать как гормон. Работы на C. elegans и D. melanogaster показали, что альтерации в пути липофильного гормона, который важен для полового воспроизведения и/или развития, также регулирует старение^21-24. Снижение передачи сигналов по этим трем путям ассоциирует с увеличением продолжительности жизни в большинстве случаев. Хотя соотв. гормоны у D. melanogaster (juvenile hormone (JH) и ecdysone) не являются высоко консервативными у млекопитающих, недавние находки подтвердили, что стероиды млекопитающих присутствуют у C. elegans и действуют как гормоны для регуляции продолжительности жизни у червей²⁵. Здесь мы рассмотрим гормональную регуляцию продолжительности жизни у червей, мух и мышей. Наше внимание будет сфокусировано на эндокринных сигналах, которые обеспечивают клеточно неавтономный контроль продолжительности жизни скорее, чем клеточно-автономные механизмы старения. Эндокринные пути являются привлекательными мишенями для вмешательства, поскольку возможно будет использовать их прирожденную специфичность взаимодействий гормон-рецептор, чтобы модулировать продолжительность жизни. Более того, мы обратимся к путям, которые, по-видимому, связаны со старением млекопитающих. The insulin/IGF1 pathway Снижение передачи сигналов через путь insulin/IGF1 может увеличивать продолжительность жизни червей до 250%²⁶ , а у мух до 85%²². Путь передачи сигналов insulin/IGF1 высоко консервативен у черве, мух и млекопитающих. Одним из промежуточных звеньев сигнального каскада insulin/IGF1 является активация serine/threonine киназы AKT/protein kinase B (PKB) и serum/glucocorticoid-regulated kinase (SGK)²⁷ (Box 1). С точки зрения старения наиболее важными субстратами для AKT/PKB и SGK , по-видимому, является класс O из forkhead box transcription factors (FoxOs)^{28, 29}. AKT/PKB- и SGK-обусловленное фосфорилирование FoxOs (DAF-16 у червей и FOXO у мух) приводит к секвестрации FoxO в цитоплазме. Мутации, которые снижают передачу сигналов посредстовм сигнального пути insulin/IGF1 , редуцируют фосфорилирование FoxOs, приводя к его транслокации в ядро^30,31. В ядре, FoxOs модулирует экспрессию генов, которые увеличивают продолжительность жизни^32-34. Увеличение продолжительности жизни за счет передачи сигналов по пути insulin/IGF1 нуждается в daf-16 у червей¹¹. Аналогично, избыточная экспрессия FOXO достаточна для увеличения продолжительности жизни у мух¹⁴. Хотя умеренное снижение передачи сигналов по пути insulin/IGF1 удлиняет продолжительность жизни у червей, тяжелые снижения в передаче сигналов insulin/IGF1 во время развития могут приводить к образованию характерных dauer личинок и неспособности завершать нормальное развитие (Box 2). Cell non-autonomous regulation of lifespan. Клеточно неавтономная регуляция старения на пути daf-2 впервые была продемонстрирована с помощью мозаичного анализа. Черви, которые несут daf-2 мутацию в субнаборе клеток (включая всегда, по крайней мере, несколько нейронов) обнаруживали удлинение продолжительности жизни³⁵. Восстановление дикого типа daf-2 в специфических наборах нейронов у долго-живущих daf-2мутантов приводило к реверсии продолжительности жизни, это демонстрирует, что передача сигналов инсулина в нейронах является критическим регулятором продолжительности жизни¹⁵ (Fig. 1). Напротив, экспрессия daf-16 в кишечнике (главном месте хранения жира) коротко живущих daf-2; daf-16 двойных нулевых мутантов существенно увеличивало продолжительность жизни¹⁶. Эти находки указывают на существование эндокринных сигналов продолжительности жизни от нейронов и кишечника к др. тканям червей. Природа этих сигналов пока неизвестна, но благодаря экспериментам, проведенным на мутантах daf-2 они могут быть независимыми от рецепторов инсулина. У червей, которые обладают инсулиновым рецептором дикого типа, избыточная экспрессия daf-16 в клетках кишечника активирует экспрессию daf-16-зависимых генов в др. тканях. Экспресстя некоторых insulin-подобных пептидов регулируется с помощью daf-2 и daf-16 (Ref. 34), так что может существовать петля непосредственной связи, в которой DAF-16 снижает экспрессию daf-2, дерепрессируя тем самым транскрипционную активность DAF-16 в др. тканях (Fig. 1). У мух трансгенная избыточная экспрессия FOXO в fat body достаточна для удлинения продолжительности жизни^14,17,36 (Fig. 2). Ткане-специфичная избыточная экспрессия FOXO в жировом теле головного мозга также повышает уровни FOXO в ядрах клеток периферического жирового тела¹⁴. Это указывает на то, что эндокринные сигналы, которые регулируются с помощью FOXO в церебральном жировом теле могут активировать FOXO в периферическом жире. В этой модели экспрессия одного из инсулин-подобных пептидов D. melanogaster редуцируется в нейрональных клетках головного мозга трансгенных мух, это указывает на то, что ослабление во всем организме передачи сигналов insulin может быть ответственным за активацию FOXO в периферическом жировом теле. Однако, др. группа сообщила, что трансгенная избыточная экспрессия FOXO как в периферическом жировом теле, так и церебральном жировом теле необходима для увеличения продолжительности жизни и что уровни insulin-подобных пептидов не изменены^17,36. Несмотря на несогласованность находок этих две группы указывают на существование гормональных сигналов от жирового тела к др. тканям, которые регулируют продолжительность жизни^14,17. Интересно, что FOXO в нейронах не удлиняет период жизни¹⁴. A role for IGF1 in the control of mammalian ageing. У млекопитающих, характерные инсулиновые и IGF1 рецепторы являются гомологами единственного insulin/IGF1 рецептора, который присутствует у червей и мух. Фенотипы мышей с генетическими повреждениями в growth hormone (GH)-IGF1 оси согласуются с ролью IGF1 в контроле старения у млекопитающих¹³ (Fig. 3). Первым наблюдением продолжительности жизни у животных с измененной передачей сигналов IGF1 явилось описание Ames карликовых мышей, которые несли мутацию в PROP1, транскрипционном факторе, который необходим для нормального развития гипофиза. Ames dwarf мыши лишены GH, имеют низкие уровни циркулирующих IGF1 и обнаруживают более длительную средняя продолжительность жизни³⁷. Однако, эти животные были лишены также prolactin и thyroid-stimulating hormone (TSH)³⁷. Snell dwarf mice, которые несут мутацию PIT1, др. транскрипционном факторе, необходимом для развития гипофиза, имели сходный фенотип с Ames dwarf мышами и жили более долго, даже, если их hypothyroidism лечили тироидным гормоном^38,39. Мыши, которые имели делетированными GH-receptor/binding protein (GHR/BP) или GH-releasing hormone рецептор, также обладали низкими уровнями GH и IGF1 и жили долго^40-43. Доказательства, что наиболее специфически влияет передача сигналов IGF1 на регуляцию продолжительности жизни получены на IGF1-receptor (Igf1r)-мутантных мышах. Хотя гомозиготные Igf1r^-/- мыши погибают вскоре после рождения, самки Igf1r^+/- живут дольше⁴⁴. Менее драматический и пол-специфический фенотип продолжительности жизни Igf1r^+/- по сравнению с более специфическими карликовыми линиями может быть обусловлен более скромной редукцией передачи сигналов IGF1 ^41,42,45,46. Кроме того, линии , происходящие от мышей дикого типа, имеют более низкие уровни IGF1, чем лабораторные линии со смешанным генетическим фоном, растут медленнее и живут дольше⁴⁷, это указывает на то, что уровни IGF1 могут действовать, чтобы регулировать продолжительность жизни даже у нормальных животных. Всё это указывает на то, что IGF1 является важным регулятором продолжительности жизни; однако, неясно, могут ли IGF1 рецепторы регулировать продолжительность жизни клеточно неавтономно у млекопитающих. Control of lifespan by insulin in mammals Взаимоотношение между передачей сигналов инсулина и старением более сложное у млекопитающих, чем у низших многоклеточных. Благодаря ключевой роли инсулина в регуляции метаболизма углеводов и липидов у млекопитающих, драматическое снижение передачи сигналов инсулина ведет к метаболическому беспорядку и укорочению продолжительности жизни. Insulin-receptor нокаутные мыши погибают в раннем неонатальном возрасте от diabetic ketoacidosis⁴⁸, а недостаточность инсулина у людей к type-1 диабету , ассоциированному с повышенной болезненностью и смертностью. В противоположность C. elegans и D. melanogaster, insulin resistance является предсказателем связанных с возрастом болезней во всем остальном здоровых, не тучных людей⁴⁹. Ограничение калорий у млекопитающих, ассоциированное со снижением уровней инсулина и нормальным или низким уровнем глюкозы, подтверждает позитивную корреляцию между чувствительностью к инсулину и продолжительностью жизни³. Т.к. устранение передачи сигналов инсулина на уровне всего тела оказывает четкое повреждающее действие, то система Cre/lox была использована для изучения вклада чувствительности к инсулину в специфических тканях⁵⁰. Гетерозиготные или полные делеции инсулиновых рецепторов в некоторых тканях, включая печень, скелетные мышцы, нейроны и β-клетки поджелудочной железы, ведут к варьирующим степеням инсулиновой резистентности или к непереносимости глюкозы⁵⁰. Хотя эксперименты с этими моделями не проводились, но обнаруживаемые физиологические изменения ассоциировали с повышенным риском заболеваемости и смертности у людей. The FIRKO mouse. Fat-specific insulin-receptor knockout (FIRKO) обнаруживают драматически отличный фенотип от др. линий с тране-специфической делецией инсулиновых рецепторов. Хотя адипоциты от FIRKO животных резистентны к эффектам инсулина, животные худые и защищены от системной резистентности к инсулину и диабету, как при диете с высоким содержанием жира, так и во время нормального старения⁵¹ (Fig. 3). FIRKO мыши защищены от ассоциированной с возрастом тучности несмотря на то. что потребление пищи эквивалентно на per-mouse основе и и выше на weight-adjusted основе. Кроме того, помимо эти благоприятных метаболических изменений мыши FIRKO обнаруживают увеличение средней (18%) и максимальной (14%) продолжительности жизни по сравнению с littermate контролем¹⁸. Следовательно, в этой модели ткане-специфическая резистентность к инсулину, снижение жировой массы и уровней инсулина ассоциированы с повышением продолжительности жизни без ограничений калорий в пище. В дополнение к демонстрации, что передача сигналов инсулина может регулировать старение у млекопитающих, мыши FIRKO уникальны в отношении демонстрации клеточно неавтономного контроля старения у млекопитающих на уровне гормональных рецепторов. Эта находка указывает на то. что гуморальные сигналы продуцируются в жировой ткани и регулируют старение в др. тканях (Fig. 3). Хотя уровни инсулина более низкие, уровни IGF1 не отличаются между FIRKO и контрольными животными, это ставит вопрос, что же может обеспечивать такой фенотип. Фенотип старения может быть связан с adipokine leptin⁵². Уровни лептинов в целом пропорциональны жировой массе, но но уровни лептинов у мышей FIRKO сходны с контрольными, несмотря на низкую у них жировую массу. У F2 гибридов между долго живущими дикого происхождения и коротко живущими лабораторными мышами со смешанным генетическим фоном, продолжительность жизни коррелировала позитивно с уровнями лептинов, но негативно с весом тела⁴⁷. Уровни др. adipokine, adiponectin, увеличены у грызунов и людей с ограниченным потреблением калорий^53,54. Уровни аdiponectin увеличены также у мышей FIRKO, что как ожидается дает меньшую жировую массу у этих животных⁵¹. Гены, которые участвуют в синтезе или метаболизме стероидных гормонов, экспрессируются в жите млекопитающих⁵⁵, а стероидные гормоны, как было установлено, модулируют продолжительность жизни у червей (see below)^34,56, это открывает интересную возможность, что передача сигналов инсулина может влиять на продолжительность жизни путем изменения метаболизма стероидных гормонов в жире. С тех пор, как мыши FIRKO были охарактеризованы, стало ясно, что промотор гена fatty-acid-binding protein (aP2) , который был использован для управления экспрессией Cre recombinase в жиру, не является полностью специфичной для адипоцитов; aP2-управляемая экспрессия Cre была описана в частях позвоночника, хряща⁵⁷ и в активированных макрофагах⁵⁸. Макрофаги экспрессируют insulin receptor, а передача сигналов инсулина влияет на функцию макрофагов^59,60. Макрофаги накапливаются в жировой ткани при тучности и являются важным источником воспалительных медиаторов, которые участвуют в резистентности к инсулину⁶¹. Т.о., возможно, что делеция гена инсулинового рецептора в одном из этих типов клеток или тканей может изменять чувствительность к инсулину и вносить вклад в в фенотип FIRKO мышей^44,44,62-64. FOXO proteins and insulin/IGF1 signalling. Параллельно с возрастанием сложности пути insulin/IGF1 у млекопитающих, появляются четыре FoxO белка (FOXO1, FOXO3, FOXO4 и FOXO6) , которые являются ортологами DAF-16 и FOXO. Все они регулируются с помощью AKT/PKB фосфорилирования и следовательно, с помощью передачи сигналов инсулина. FOXO1 наиболее близок к DAF-16 и FOXO и изучен лучше всего⁶⁵. Метаболические эффекты FOXO1 варьируют в зависимости от ткани, но они в целом противодействуют действую инсулина^66-71 (Table 1). Сама активность FOXO1 негативно регулируется с помощью инсулина посредством AKT/PKB фосфорилирования, которое вызывает его транслокацию в цитоплазму из ядра. Влияют ли измененные уровни или активности FOXO1 на продолжительность жизни у млекопитающих, неизвестно. Sirtuins and insulin/IGF1 signalling. В дополнение к регуляции с помощью пути передачи сигналов insulin/IGF1 посредством AKT/PKB-обеспечиваемого фосфорилирования, активности DAF-16, FOXO и FOXO1 модулируются за счет ацетилирования. Sirtuins являются protein deacetylases которые впервые были идентифицированы у дрожжей, у которых избыточная экспрессия члена основателя класса, Sir2, удлиняла продолжительность жизни. Избыточная экспрессия Sir2 гомологов - SIR-2.1 у червей и SIR2 у мух - также удлиняла продолжительность жизни этих организмов^72,73. Эффект избыточной экспрессии SIR-2.1 у червей нуждается в DAF-16, но SIR-2.1 не является необходимым для удлинения периода жизни с помощью пути передачи сигналов insulin/IGF1⁷⁴. Следовательно, возможно. что сигналы от пути передачи insulin/IGF1 и от SIR-2.1 интегрируются на уровне DAF-16 у червей. У млекопитающих имеются 7 sirtuins (SIRT1-7), с SIRT1 имеющим наибольшую гомологию с Sir2. SIRT1 обнаруживает сложное взаимоотношение с передачей сигналов инсулина и FOXO1 в разных тканях. Делеция во всем теле Sirt1 у мышей ведет к перинатальной летальности, но выжившие животные избыточно экспрессируют IGF-binding protein-1 (Igfbp1), которые приводит к низким уровням свободного IGF1 и к фенотипу карликовости^75,76. Метаболические эффекты SIRT1 варьируют в зависимости от ткани, но подобно таковым FOXO1, по-видимому, вызывают противоположное действие инсулина в печени и жировой ткани^77,78 (Table 1). SIRT2 , как было установлено, деацилирует FOXO1 и ингибирует стимулируемое инсулином фосфорилирование FOXO1 в адипоцитах⁷⁹ (Fig. 3). В панкреатических β-клетках SIRT1 усиливает стимулированную глюкозой секрецию инсулина^80,81. Активность SIRT1 модулируется с помощью NAD⁺/NADH соотношения и/или концентрации nicotinamide и это может изменяться разными способами в разных тканях^72,73. Следовательно, ткане-специфические альтерации активности SIRT1 могут происходить в ответ на изменение метаболических условий. Эффекты избыточной экспрессии Sirt1 на продолжительность жизни не были описаны. Однако, активаторы Sirt1, такие как resveratrol, увеличивают продолжительность жизни дрожжей, червей и мух^82,83. Воздействие на мышей диетой с высоким содержанием жира с resveratrol ограничивает накопление жира без снижения потребления пищи⁸⁴. Обработанные resveratrol мыши дикого типа также увеличивают переносимость физической нагрузки и увеличивают расход энергии в покое. Это ассоциирует с увеличением оксидативного фосфорилирования и экспрессии генов цепей транспорта электронов в мышцах, снижением ацетилирования peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1alpha (PGC1alpha) и с увеличенной экспрессией Pgc1alpha. Чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе на уровне всего тела также достоверно увеличивается⁸⁴. Воздействие resveratrol в течение 6 мес. предупреждает развитие ожирения печени и снижает величину гибели мышей на диете с высоким содержанием жира до уровня chow-fed контроля⁸⁵, но неясно, все ли эти эффекты скармливания resveratrol осуществляются посредством SIRT1. KLOTHO, an anti-ageing hormone? Ген Klotho был идентифицирован благодаря счастливому случаю благодаря гипоморфному аллелю, который вызывал тяжелые ранние дегенеративные изменения и укорачивал период жизни¹⁹. Гомозиготные мутантные животные развиваются нормально вплоть до 3-х недель, затем обнаруживают тяжелую задержку роста, остеопороз, эктопическую кальцификацию, артериосклероз, эмфизему и атрофию кожи, тимуса семенников и яичников и погибают в среднем в возрасте 61 дня. Klotho кодирует белок с единственным трансмембранным доменом и внеклеточным доменом, который содержит два повтора (KL1 и KL2), оба с гомологией свыше 40% с β-glycosidase family-1. Klotho 'r преимущественно в хороидном сплетении головного мозга и дистальных извилистых канальцах поче^19,86. Альтернативно сплайсированный транскрипт, который лишен трансмембранного домена, такж существует⁸⁷. Внеклеточный домен KLOTHO обнаружим в крови и спинномозговой жидкости мышей и людей, это указывает на то, что KLOTHO может действовать как гормон^20,88. Трансгенная избыточная экспрессия Klotho в головном мозге и семенниках достаточна для устранения дефекта роста и ускорения фенотипа старения Klotho-дефицитных мышей, это является дальнейшим подтверждением гипотезы, что KLOTHO может действовать как гуморальный фактор^19,20. Возможность, что KLOTHO действует ферментативно на др. циркулирующий фактор, нельзя исключить. Мыши, которые избыточно экспрессируют Klotho живут дольше, чем конгенные контрольные (31% дольше самцы и на 19% дольше самки), это демонстрирует, что KLOTHO противодействует старению²⁰. В противовес находкам у животных с ограничением пищи и у мышей FIRKO, Klotho-трансгенные мыши являются резистентными к инсулину с повышенными уровнями инсулина для урегулирования нормального содержания глюкозы в крови. Напротив, самцы Klotho-дефицитных мышей являются гипогликемичными, гипоинсулинемичными и более чувствительными к гипогликемическим эффектам инсулина и IGF1, чем контроль дикого типа. Самки Klotho-дефицитных мышей являются IGF1-дефицитными^89,90. На физиологическом и молекулярном уровне острое внутрибрюшинное применение внеклеточного домена KLOTHO вызывает резистентность к инсулину у самцов и самок мышей (Fig. 3). Этот эффект не обусловлен конкуренцией с инсулином за связывание его рецепторов. Однако, острое применение KLOTHO ингибирует аутофосфорилирование инсулиновых и IGF1 рецепторов, а также нижестоящих сигнальных событий, таких как фосфорилирование insulin-receptor substrate-1 (IRS1) и IRS2 (Ref. 20). Воздействие KLOTHO белка также блокирует аутофосфорилирование IGF1 рецепторов в ответ на стимуляцию IGF1 и способствует дефосфорилированию ранее активированных инсулиновых и IGF1 рецепторы. В согласии с этой гипотезой то, что KLOTHO удлиняет продолжительность жизни, по крайней мере, частично за счет ингибирования передачи сигналов insulin/IGF1, гетерозиготная делеция IRS1 частично нормализует уменьшенный период жизни Klotho-дефицитных самцов и предупреждает морфологические изменения, которые напоминают старение²⁰. The effects of KLOTHO on FGF23 signalling. Уровни кальция и phosphate повышены у Klotho-дефицитных мышей, демонстрируя, что этот белок играет роль в гомеостазе кальция и фосфатов^19,91. Измененные уровни кальция и фосфата обусловлены повышенными уровнями 1,25-(OH)2-vitamin-D, которые возникают в результате повышенной экспрессии гена 1α-hydroxylase⁹¹. Нормализация 1,25-(OH)2-vitamin-D с помощью vitamin-D-дефицитной диеты частично нормализует некоторые Klotho-дефицитные фенотипы, включая медленный рост, эктопическую кальцификацию и раннюю гибель⁹². Это указывает на то, что предполагаемые pro-ageing эффекты недостатка Klotho не ассоциируют со старением, но очевидно, что патология связана с нарушением метаболизма витамина D. Информация о роль KLOTHO в метаболизме кальция получена в результате наблюдения, что fibroblast growth factor-23 (Fgf23)-нокаутные мыши обнаруживают многие общие признаки с Klotho-дефицитными мышами, включая гиперкальцемию, hyperphosphataemia, эктопические кальцификации, гипогликемию, бесплодие и очень короткий период жизни⁹³. FGF23 является циркулирующим фактором, который продуцируется в костях и ингибирует транспорт фосфатов в клетки проксимальных почечных канальцев. FGF23 дефицит ведет к удерживанию фосфатов и hyperphosphataemia⁹³, к постоянно повышенной экспрессии 1α-hydroxylase, повышенным уровням 1,25-(OH)2-vitamin-D и гиперкальцемии⁹³. Множественные изоформы рецептора FGF23 могут быть иммунопреципитированы с KLOTHO из клеток тканевых культур и KLOTHO усиливает взаимодействие между FGF23 и FGF рецепторами, усиливая способность FGF23 активировать нижестоящие сигнальные пути⁹⁴. Дефекты передачи сигналов FGF23 могут объяснить множество фенотипов у Klotho-дефицитных мышей. Однако, как этот сигнальный путь вносит вклад у увеличение продолжительности жизни у мышей с избыточной экспрессией Klotho, пока неясно. Fgf23-нокаутные мыши являются гипогликемичными по сравнению детенышами из одного помёта, так что возможно, что передача сигналов FGF23 противодействует действию инсулина и/или IGF1. FGF23, как было показано, активирует mitogen-activated protein киназы (MAPK) ERK и p38 в клетках почек⁹⁵. ERK может фосфорилировать IRS1 по сериновым остаткам, регулируя тем самым негативно передачу сигналов IRS1⁹⁶. Многие ткани экспрессируют подтипы FGF-рецептора, которые взаимодействуют с комплексом KLOTHO-FGF23⁹⁷. Следовательно, возможно, что KLOTHO, действуя совместно с FGF23, может удлинять период жизни посредством активации ERK и ингибирования передачи сигналов insulin/IGF1 на уровне IRS белков. Это д. согласоваться с находками, что делеция IRS1 может частично супрессировать фенотип укороченного периода жизни Klotho-дефицитных мышей²⁰. Enzymatic activity of KLOTHO. Помимо своих эффектов на передачу сигналов инсулина, IGF1 и FGF23, KLOTHO может также обладать ферментативной активностью. KLOTHO имеет два повтора домена с гомологией энзиму glycosidase family-1, а слитый белок, который содержит внеклеточный домен KLOTHO обладает β-glucuronidase активностью в отношении модельного флюоресцентного субстрата⁸⁶. KLOTHO может гидролизовать steroid glucuronides (steroid-GlcUs), включая oestradiol-3GlcU, oestrone-3GlcU и oestriol-3GlcU. T. о., неокторые эффекты KLOTHO могут возникать благодаря процессингу неактивных steroid glucuronides в активные стероидные гормоны. Стероидные гормоны могут играть роль в регуляции старения млекопитающих, так что, glucuronidase активность может иметь отношение к фенотипу продолжительности жизни Klotho-трансгенных мышей. KLOTHO может увеличивать концентрацию на мембране клеток почечного эпителия кальциевых каналов TRPV5 путем deglycosylation белка TRPV5 на клетках, приводя к наплыву кальция⁹⁸. Deglycosylation активность может также влиять на рецепторы, которые имеют отношение к старению, такие как IGF1 рецепторов и инсулиновый рецептор. Идентифицирован человеческий гомолог с 86% идентичностью с KLOTHO¹⁹, а полиморфизмы. которые возникают в результате аминокислотных замен в KLOTHO человека, ассоциируют продолжительностью жизни в разных популяциях людей⁹⁹. Это, по-видимому, обусловлено, по крайней мере, частично альтерациями факторов риска сердечно-сосудиствх нарушений¹⁰⁰. Lipophilic signalling and lifespan В дополнение к идентификации передачи сигналов peptide-hormone-receptor в качестве детерминанта продолжительности жизни исследования на C. elegans и D. melanogaster установили также роль липофильных гормонов в регуляции старения. В некоторых случаях эти липофильные сигналы являются нижестоящими по отношению к передаче сигналов insulin/IGF1, но в др. они регулируются с помощью репродуктивного пути. Germline ablation increases lifespan in C. elegans. У червей устранение зародышевой линии с помощью лазерной микрохирургии или мутаций, блокирующих развитие зародышевой линии, удлиняло продолжительность жизни²⁴.Было предположено, что пролиферирующие клетки зародышеваой линии являются источником способствующего старению эффекта¹⁰¹. Увеличение продолжительности жизни, ассоциирующее с устранением зародышевой линии, зависит от DAF-9 (гомолога цитохрома P450 (Refs102-104)), DAF-36 (Rieske-like oxygenase105), DAF-12 (orphan nuclear hormone receptor23) и DAF-16. Эти данные подтверждают путь, с помощью которого стероидные гормоны, которые синтезируются из холестерола в процессе. который нуждается в DAF-9 и DAF-36, соединяются с DAF-12 и активируют DAF-16, чтобы увеличить продолжительность жизни (Fig. 4a). Продукция этого предполагаемого стероида, можно предсказать, супрессируется с помощью пролиферирующих зародышевых клеток. Устранение зародышевой линии удлиняет уже долгую жизнь daf-2 мутантов, это указывает на то. что репродуктивный путь действует параллельно с путем передачи сигналов insulin/IGF1 в регуляции продолжительности жизни²⁶. Два самостоятельных класса стероидных модуляторов продолжительности жизни были идентифицированы - bile-acid-like cholestenoic acids и pregnenolone^25,106,107. Подобные желчным кислотам стероиды (известные также как dafachronic acids или DCAs) 3-keto-4-cholestenoic acid и 3-keto-(5alpha)-cholestenoic acid были идентифицированы как лиганды высокого сродства для DAF-12 (Ref. 107). Оба соединения присутствуют у нормлаьных червей, но отсутствуют у daf-9 червей. DCAs увеличивают продолжительность жизни у мутантов с удаленной зародышевой линией daf-9 и daf-36, но не оказывают эффекта на дикого типа или daf-12 мутантов. Эти находки согласуются с гипотезой, что DCAs действуют посредством DAF-12, чтобы оказывать влияние на продолжительность жизни посредством репродуктивного пути¹⁰⁸ (Fig. 4). Pregnenolone и некоторые др. стероиды, которые присутствуют у млекопитающих также были идентифицированы в качестве модуляторов продолжительности жизни²⁵. Pregnenolone увеличивает продолжительность жизни лишенных зародышевой линии daf-9 червей, но не нормализует мутантов daf-12, лишенных зародышевой линии. Более того, pregnenolone увеличивает продолжительность жизни daf-9 линии с интактной зародышевой линией и увеличивает период жизни червей дикого типа на 15-20%²⁵. Очевидно, что DCAs и pregnenolone (или его метаболиты) являются лигандами DAF-12, но они , по-видимому, связывают разные сайты или рекрутируют разные ко-активаторы и ко-репрессоры. Это согласуется с находкой, что daf-12 мутанты могут иметь или более короткий или более длинный период жизни в зависимости от специфических мутаций^109,110. Steroid hormones regulate lifespan in D. melanogaster. Как и у червей липофильные сигналы, включая стероидные гормоны, регулируют продолжительность жизни у мух (Fig. 4b). Мухи с мутациями в инсулиновом рецепторе долго живущие и обнаруживают дефект в продукции sesquiterpenoid JH22, ^{111, 112}. JH продуцируется в corpora allata и подавляется во время репродуктивной diapause. Обработка долго живущих мутантных по инсулиновому рецептору мух JH уменьшает их продолжительность жизни²², это указывает на то, что снижение insulin-like передачи сигналов увеличивает продолжительность жизни путем снижения продукции JH. Сходным образом, синтез стероидного гормона экдизона в овариях мух нарушен у мутантов по инсулиновому рецептору^22,113, а мухи, гетерозиготные по мутации в экдизоновом рецепторе, имеют более длительную продолжительность жизни²¹. Экдизоновый рецептор является ядерным рецептором гормона, который гетеродимеризуется с ultraspiracle, др. ядерным гормональным рецептором, и кандидатом на роль рецептора JH^114,115. Сходное снижение JH и экдизона описано для долго живущих мух с мутациями в CHICO, гомологе IRS белков млекопитающих¹¹¹ (Box 1), но это заключение являются противоречивым¹¹⁶. Следовательно, экдизон и JH, по-видимому, действуют ниже сигнального пути insulin/IGF1, чтобы регулировать продолжительность жизни у мух, возможно за счет модуляции транскрипционной активности ядерных гормональных рецепторов. Regulation of longevity by steroid hormones in mammals. Находка, что pregnenolone достаточен для увеличения продолжительности жизни у червей, является интригующей, но имеет ли pregnenolone какое-нибудь отношение к старению млекопитающих, неизвестно (Fig. 5). Pregnenolone обычно рассматривался как промежуточное образование в биосинтезе стероидных гормонов, не имеющее какой-либо биологической активности. Рецептор у млекопитающих, который активируется с помощью pregnenolone и наз. pregnane X receptor (PXR) был идентифицирован, но концентрации pregnenolone, найденные в сыворотке людей и грызунов (1-50 nM) значительно ниже EC50 (половины максимально эффективной концентрации) для активации PXR (~5 muM). Поэтому было высказано предположение, что нейральным лигандом для PXR является др. pregnane¹¹⁷, возможно метаболит pregnenolone. FOXO1 может физически взаимодействовать с PXR и действовать как PXR ко-активатор, а обусловленное AKT/PKB фосфорилирование FOXO1 ингибирует эту функцию ко-активатора FOXO1 (Ref. 118). Напротив, PXR может действовать как ко-репрессор для FOXO1-обусловленной трансактивации чувствительных к инсулину gluconeogenic генов в присутствии аналога pregnenolone высокого сродства. Эти находки подтверждают возможную связь между стероидными гормонами, которые цучаствуют в старении, и путями insulin и IGF1 в клетках млекопитающих. Наконец, pregnenolone и его sulphate эфир являются neurosteroids, которые способствуют жизнеспособности нейронов и возвращают нарушенную, связанную с возрастом память у грызунов, возможно модулируя некоторые системы нейротрансмиттеров и способствуя сборке микротрубочек^119,120. Эти находки указывают на то, что помимо своей роли в качестве промежуточного образования в синтезе стероидных гормонов pregnenolone может также непосредственно влиять на физиологические процессы. Доказательства, подтверждающие роль стероидных гормонов в регуляции продолжительности жизни млекопитающих, ограничены. Трансплантации яичников от молодых мышей доноров к старым оварийэктомизированным самкам увеличивают в среднем (хотя не максимально) вероятную продолжительность жизни достоверно по сравнению с контрольными и интактными самками¹²¹. Воздействие эстрадиола, первичного полового стероида, продуцируемого яичниками, также увеличивает способность мышей переживать оксидативные стрессы⁶², которая, как известно, коррелирует с продолжительностью жизни^44,63,64. FOXO1 взаимодействует с oestrogen receptor-alpha (ERalpha), рецептором стероидного гормона зависимым от эстрадиола способом. Это взаимодействие увеличивает трансактивацию ERalpha репрессирует активацию FOXO1¹²², это может влиять на экспрессию генов, которые регулируют продолжительность жизни. Воздействие эстрадиолом и прогестероном на женщин в пост-менопаузе оказывает как позитивные (напр., увеличение плотности костей) так и негативные (напр., повышенный риск рака молочных желез и сердечно-сосудистых нарушений) эффекты и поэтому трудно интерпретировать эффекты этих гормонов на продолжительность жизни ¹²³. Conclusions Genetic alterations, in some cases in only a subset of cells or tissues, can modulate lifespan through endocrine signals. The insulin/IGF1 signalling pathways of worms and flies are the best-studied models of endocrine regulation of lifespan, identifying insulin-like peptides as mediators of longevity in these organisms. The insect hormones JH and ecdysone are regulated by the insulin/IGF1 signalling pathways and function as mediators of longevity in flies. The steroid hormone pregnenolone or its metabolites and the bile-acid-like DCAs have now been added to the list of hormones that are known to regulate lifespan in worms. In mammals, IGF1 is well established as an endocrine regulator of ageing, and insulin appears to have a role in specific tissues to regulate lifespan. KLOTHO might be an anti-ageing hormone that functions by modulating insulin/IGF1 signalling and the activity of FGF23 on its receptors. In addition to these hormonal modulators, cell non-autonomous aspects of several ageing pathways suggest that other endocrine regulators of ageing remain to be identified. Although the molecular era of ageing research began less than 15 years ago, progress has been good, especially in worms and flies. The time required to perform ageing experiments in mice remains a challenge, but the identification of endocrine regulators of ageing provides many new opportunities to investigate the mechanisms of ageing and age-related diseases. The next few years promise to be exciting as the role of newly discovered pathways is clarified, the interactions between pathways are defined and new endocrine regulators suggested by cell non-autonomous aspects of known pathways are identified. Note added in proof As this article went to press, a new model of lifespan regulation in mammals by insulin/IGF1 signalling was reported¹³¹. Brain-specific heterozygous and homozygous knockout of Irs2 increases lifespan by up to 18% in mice, similar to the increase in lifespan found in FIRKO mice. Systemic heterozygous deletion of Irs2 results in a similar lifespan extension. Thus, FIRKO and brain-specific Irs2-knockout mice are both models of cell non-autonomous regulation of lifespan by the insulin and IGF1 signalling pathways.

Хотя смерть остается неизбежной, улучшения в продукции пищи, санитарии и медицине создали в среднем существенный прирост в продолжительности жизни с середины 1800s¹. До 1950s, прирост в основном обусловливался снижением смертности в юном возрасте, но прирост в средней продолжительности жизни в то время достигался в основном благодаря снижению смертности стариков². К сожалению, некоторые дополнительные годы жизни сопровождались плохим здоровьем. Идеальным было бы увеличение продолжительности здоровой жизни.

Вмешательство, которое могло бы задержать старение, у многих модельных животных связано с ограничением калорий или пищи. Ограничение приема пищи без недоедания удлиняет продолжительность жизни видов животных от одноклеточных организмов до млекопитающих³. Помимо удлинения продолжительности жизни, ограничение пищи задерживает или предупреждает связанные с возрастом болезни, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания,рак, недостаточность почек, увеличивает устойчивость к стрессам органов. таких как сердце и головной мозг, и удлиняет период здорового функционирования^4-8. Кратковременное ограничение пищи у людей ведет к изменениям биомаркеров, которые ассоциируют у животных с продолжительностью жизни⁹. Соотв. фенотип у животных с ограничением приема пищи характеризуется снижением уровней инсулина при нормальных уровнях глюкозы в крови ³.

Находки у некоторых модельных организмов указывают на то, что взаимоотношение между пониженными уровнями инсулина и продолжительностью жизни не является сопутствующим признаком, а скорее ключ к разгадке важной роли гормонов в регуляции старения. Передача эндокринных сигналов у низших видов впервые была связана с продолжительностью жизни, когда было показано, что мутации daf-2, гомолога инсулина млекопитающих и insulin-like growth factor-1 (IGF1) рецепторов¹⁰, драматически удлиняют продолжительность жизни Caenorhabditis elegans¹¹. Показано, что мутации во многих генах сигнального пути insulin/IGF1 могут удлинять продолжительность жизни у C. elegans и Drosophila melanogaster¹². У млекопитающих взаимоотношение между передачей сигналов insulin/IGF1 и продолжительностью жизни более сложное благодаря функциональной дифференциации IGF1 и insulin, и благодаря критической роли инсулина в регуляции гомеостаза глюкозы. Несмотря на это снижение передачи сигналов как IGF1 так и insulin удлиняет продолжительность жизни у мышей, которые демонстрируют, что эти пути регуляции продолжительности жизни законсервированы в эволюции¹³.

Одним из интригующих аспектов некоторых путей продолжительности жизни является то, что они функционируют клеточно неавтономно; т.е., мутации в одном типе клеток могут изменять фенотип всего организма. Жировая ткань (функция которой завершается с помощью кишечника у червей) и нервные клетки, по-видимому, выполняют специальную роль в клеточно неавтономной регуляции продолжительности жизни с помощью insulin/IGF1 пути как у мух, так и червей^14-17. Продолжительность жизни может также регулироваться клеточно неавтономно у млекопитающих благодаря нарушениям передачи сигналов insulin в жировой ткани мышей, увеличивая продолжительность жизни¹⁸. Эти наблюдения могут указывать на существование эндокринных сигналов, которые действуют, чтобы скоординировать старение между клетками и тканями.

Помимо insulin и IGF1, одним из потенциальных медиаторов взаимного влияния между тканями млекопитающих является KLOTHO, трансмембранный белок с гомологией β-glycosidases. Хотя KLOTHO не обнаруживает явных предшественников у низших многоклеточных¹⁹, недавняя работа показала, что избыточная экспрессия Klotho в субнаборе ткане достаточна для удлинения продолжительности жизни²⁰. Фрагмент белка KLOTHO циркулирует в крови, это указывает на то, что он может действовать как гормон.

Работы на C. elegans и D. melanogaster показали, что альтерации в пути липофильного гормона, который важен для полового воспроизведения и/или развития, также регулирует старение^21-24. Снижение передачи сигналов по этим трем путям ассоциирует с увеличением продолжительности жизни в большинстве случаев. Хотя соотв. гормоны у D. melanogaster (juvenile hormone (JH) и ecdysone) не являются высоко консервативными у млекопитающих, недавние находки подтвердили, что стероиды млекопитающих присутствуют у C. elegans и действуют как гормоны для регуляции продолжительности жизни у червей²⁵.

Здесь мы рассмотрим гормональную регуляцию продолжительности жизни у червей, мух и мышей. Наше внимание будет сфокусировано на эндокринных сигналах, которые обеспечивают клеточно неавтономный контроль продолжительности жизни скорее, чем клеточно-автономные механизмы старения. Эндокринные пути являются привлекательными мишенями для вмешательства, поскольку возможно будет использовать их прирожденную специфичность взаимодействий гормон-рецептор, чтобы модулировать продолжительность жизни. Более того, мы обратимся к путям, которые, по-видимому, связаны со старением млекопитающих.

The insulin/IGF1 pathway

Снижение передачи сигналов через путь insulin/IGF1 может увеличивать продолжительность жизни червей до 250%²⁶ , а у мух до 85%²². Путь передачи сигналов insulin/IGF1 высоко консервативен у черве, мух и млекопитающих. Одним из промежуточных звеньев сигнального каскада insulin/IGF1 является активация serine/threonine киназы AKT/protein kinase B (PKB) и serum/glucocorticoid-regulated kinase (SGK)²⁷ (Box 1).

С точки зрения старения наиболее важными субстратами для AKT/PKB и SGK , по-видимому, является класс O из forkhead box transcription factors (FoxOs)^{28, 29}. AKT/PKB- и SGK-обусловленное фосфорилирование FoxOs (DAF-16 у червей и FOXO у мух) приводит к секвестрации FoxO в цитоплазме. Мутации, которые снижают передачу сигналов посредстовм сигнального пути insulin/IGF1 , редуцируют фосфорилирование FoxOs, приводя к его транслокации в ядро^30,31. В ядре, FoxOs модулирует экспрессию генов, которые увеличивают продолжительность жизни^32-34. Увеличение продолжительности жизни за счет передачи сигналов по пути insulin/IGF1 нуждается в daf-16 у червей¹¹. Аналогично, избыточная экспрессия FOXO достаточна для увеличения продолжительности жизни у мух¹⁴. Хотя умеренное снижение передачи сигналов по пути insulin/IGF1 удлиняет продолжительность жизни у червей, тяжелые снижения в передаче сигналов insulin/IGF1 во время развития могут приводить к образованию характерных dauer личинок и неспособности завершать нормальное развитие (Box 2).

Cell non-autonomous regulation of lifespan. Клеточно неавтономная регуляция старения на пути daf-2 впервые была продемонстрирована с помощью мозаичного анализа. Черви, которые несут daf-2 мутацию в субнаборе клеток (включая всегда, по крайней мере, несколько нейронов) обнаруживали удлинение продолжительности жизни³⁵. Восстановление дикого типа daf-2 в специфических наборах нейронов у долго-живущих daf-2мутантов приводило к реверсии продолжительности жизни, это демонстрирует, что передача сигналов инсулина в нейронах является критическим регулятором продолжительности жизни¹⁵ (Fig. 1). Напротив, экспрессия daf-16 в кишечнике (главном месте хранения жира) коротко живущих daf-2; daf-16 двойных нулевых мутантов существенно увеличивало продолжительность жизни¹⁶. Эти находки указывают на существование эндокринных сигналов продолжительности жизни от нейронов и кишечника к др. тканям червей. Природа этих сигналов пока неизвестна, но благодаря экспериментам, проведенным на мутантах daf-2 они могут быть независимыми от рецепторов инсулина.

У червей, которые обладают инсулиновым рецептором дикого типа, избыточная экспрессия daf-16 в клетках кишечника активирует экспрессию daf-16-зависимых генов в др. тканях. Экспресстя некоторых insulin-подобных пептидов регулируется с помощью daf-2 и daf-16 (Ref. 34), так что может существовать петля непосредственной связи, в которой DAF-16 снижает экспрессию daf-2, дерепрессируя тем самым транскрипционную активность DAF-16 в др. тканях (Fig. 1).

У мух трансгенная избыточная экспрессия FOXO в fat body достаточна для удлинения продолжительности жизни^14,17,36 (Fig. 2). Ткане-специфичная избыточная экспрессия FOXO в жировом теле головного мозга также повышает уровни FOXO в ядрах клеток периферического жирового тела¹⁴. Это указывает на то, что эндокринные сигналы, которые регулируются с помощью FOXO в церебральном жировом теле могут активировать FOXO в периферическом жире. В этой модели экспрессия одного из инсулин-подобных пептидов D. melanogaster редуцируется в нейрональных клетках головного мозга трансгенных мух, это указывает на то, что ослабление во всем организме передачи сигналов insulin может быть ответственным за активацию FOXO в периферическом жировом теле. Однако, др. группа сообщила, что трансгенная избыточная экспрессия FOXO как в периферическом жировом теле, так и церебральном жировом теле необходима для увеличения продолжительности жизни и что уровни insulin-подобных пептидов не изменены^17,36. Несмотря на несогласованность находок этих две группы указывают на существование гормональных сигналов от жирового тела к др. тканям, которые регулируют продолжительность жизни^14,17. Интересно, что FOXO в нейронах не удлиняет период жизни¹⁴.

A role for IGF1 in the control of mammalian ageing. У млекопитающих, характерные инсулиновые и IGF1 рецепторы являются гомологами единственного insulin/IGF1 рецептора, который присутствует у червей и мух. Фенотипы мышей с генетическими повреждениями в growth hormone (GH)-IGF1 оси согласуются с ролью IGF1 в контроле старения у млекопитающих¹³ (Fig. 3). Первым наблюдением продолжительности жизни у животных с измененной передачей сигналов IGF1 явилось описание Ames карликовых мышей, которые несли мутацию в PROP1, транскрипционном факторе, который необходим для нормального развития гипофиза. Ames dwarf мыши лишены GH, имеют низкие уровни циркулирующих IGF1 и обнаруживают более длительную средняя продолжительность жизни³⁷. Однако, эти животные были лишены также prolactin и thyroid-stimulating hormone (TSH)³⁷. Snell dwarf mice, которые несут мутацию PIT1, др. транскрипционном факторе, необходимом для развития гипофиза, имели сходный фенотип с Ames dwarf мышами и жили более долго, даже, если их hypothyroidism лечили тироидным гормоном^38,39. Мыши, которые имели делетированными GH-receptor/binding protein (GHR/BP) или GH-releasing hormone рецептор, также обладали низкими уровнями GH и IGF1 и жили долго^40-43.

Доказательства, что наиболее специфически влияет передача сигналов IGF1 на регуляцию продолжительности жизни получены на IGF1-receptor (Igf1r)-мутантных мышах. Хотя гомозиготные Igf1r^-/- мыши погибают вскоре после рождения, самки Igf1r^+/- живут дольше⁴⁴. Менее драматический и пол-специфический фенотип продолжительности жизни Igf1r^+/- по сравнению с более специфическими карликовыми линиями может быть обусловлен более скромной редукцией передачи сигналов IGF1 ^41,42,45,46. Кроме того, линии , происходящие от мышей дикого типа, имеют более низкие уровни IGF1, чем лабораторные линии со смешанным генетическим фоном, растут медленнее и живут дольше⁴⁷, это указывает на то, что уровни IGF1 могут действовать, чтобы регулировать продолжительность жизни даже у нормальных животных. Всё это указывает на то, что IGF1 является важным регулятором продолжительности жизни; однако, неясно, могут ли IGF1 рецепторы регулировать продолжительность жизни клеточно неавтономно у млекопитающих.

Control of lifespan by insulin in mammals

Взаимоотношение между передачей сигналов инсулина и старением более сложное у млекопитающих, чем у низших многоклеточных. Благодаря ключевой роли инсулина в регуляции метаболизма углеводов и липидов у млекопитающих, драматическое снижение передачи сигналов инсулина ведет к метаболическому беспорядку и укорочению продолжительности жизни. Insulin-receptor нокаутные мыши погибают в раннем неонатальном возрасте от diabetic ketoacidosis⁴⁸, а недостаточность инсулина у людей к type-1 диабету , ассоциированному с повышенной болезненностью и смертностью. В противоположность C. elegans и D. melanogaster, insulin resistance является предсказателем связанных с возрастом болезней во всем остальном здоровых, не тучных людей⁴⁹. Ограничение калорий у млекопитающих, ассоциированное со снижением уровней инсулина и нормальным или низким уровнем глюкозы, подтверждает позитивную корреляцию между чувствительностью к инсулину и продолжительностью жизни³.

Т.к. устранение передачи сигналов инсулина на уровне всего тела оказывает четкое повреждающее действие, то система Cre/lox была использована для изучения вклада чувствительности к инсулину в специфических тканях⁵⁰. Гетерозиготные или полные делеции инсулиновых рецепторов в некоторых тканях, включая печень, скелетные мышцы, нейроны и β-клетки поджелудочной железы, ведут к варьирующим степеням инсулиновой резистентности или к непереносимости глюкозы⁵⁰. Хотя эксперименты с этими моделями не проводились, но обнаруживаемые физиологические изменения ассоциировали с повышенным риском заболеваемости и смертности у людей.

The FIRKO mouse. Fat-specific insulin-receptor knockout (FIRKO) обнаруживают драматически отличный фенотип от др. линий с тране-специфической делецией инсулиновых рецепторов. Хотя адипоциты от FIRKO животных резистентны к эффектам инсулина, животные худые и защищены от системной резистентности к инсулину и диабету, как при диете с высоким содержанием жира, так и во время нормального старения⁵¹ (Fig. 3). FIRKO мыши защищены от ассоциированной с возрастом тучности несмотря на то. что потребление пищи эквивалентно на per-mouse основе и и выше на weight-adjusted основе. Кроме того, помимо эти благоприятных метаболических изменений мыши FIRKO обнаруживают увеличение средней (18%) и максимальной (14%) продолжительности жизни по сравнению с littermate контролем¹⁸. Следовательно, в этой модели ткане-специфическая резистентность к инсулину, снижение жировой массы и уровней инсулина ассоциированы с повышением продолжительности жизни без ограничений калорий в пище.

В дополнение к демонстрации, что передача сигналов инсулина может регулировать старение у млекопитающих, мыши FIRKO уникальны в отношении демонстрации клеточно неавтономного контроля старения у млекопитающих на уровне гормональных рецепторов. Эта находка указывает на то. что гуморальные сигналы продуцируются в жировой ткани и регулируют старение в др. тканях (Fig. 3). Хотя уровни инсулина более низкие, уровни IGF1 не отличаются между FIRKO и контрольными животными, это ставит вопрос, что же может обеспечивать такой фенотип. Фенотип старения может быть связан с adipokine leptin⁵². Уровни лептинов в целом пропорциональны жировой массе, но но уровни лептинов у мышей FIRKO сходны с контрольными, несмотря на низкую у них жировую массу. У F2 гибридов между долго живущими дикого происхождения и коротко живущими лабораторными мышами со смешанным генетическим фоном, продолжительность жизни коррелировала позитивно с уровнями лептинов, но негативно с весом тела⁴⁷. Уровни др. adipokine, adiponectin, увеличены у грызунов и людей с ограниченным потреблением калорий^53,54. Уровни аdiponectin увеличены также у мышей FIRKO, что как ожидается дает меньшую жировую массу у этих животных⁵¹. Гены, которые участвуют в синтезе или метаболизме стероидных гормонов, экспрессируются в жите млекопитающих⁵⁵, а стероидные гормоны, как было установлено, модулируют продолжительность жизни у червей (see below)^34,56, это открывает интересную возможность, что передача сигналов инсулина может влиять на продолжительность жизни путем изменения метаболизма стероидных гормонов в жире.

С тех пор, как мыши FIRKO были охарактеризованы, стало ясно, что промотор гена fatty-acid-binding protein (aP2) , который был использован для управления экспрессией Cre recombinase в жиру, не является полностью специфичной для адипоцитов; aP2-управляемая экспрессия Cre была описана в частях позвоночника, хряща⁵⁷ и в активированных макрофагах⁵⁸. Макрофаги экспрессируют insulin receptor, а передача сигналов инсулина влияет на функцию макрофагов^59,60. Макрофаги накапливаются в жировой ткани при тучности и являются важным источником воспалительных медиаторов, которые участвуют в резистентности к инсулину⁶¹. Т.о., возможно, что делеция гена инсулинового рецептора в одном из этих типов клеток или тканей может изменять чувствительность к инсулину и вносить вклад в в фенотип FIRKO мышей^44,44,62-64.

FOXO proteins and insulin/IGF1 signalling. Параллельно с возрастанием сложности пути insulin/IGF1 у млекопитающих, появляются четыре FoxO белка (FOXO1, FOXO3, FOXO4 и FOXO6) , которые являются ортологами DAF-16 и FOXO. Все они регулируются с помощью AKT/PKB фосфорилирования и следовательно, с помощью передачи сигналов инсулина. FOXO1 наиболее близок к DAF-16 и FOXO и изучен лучше всего⁶⁵. Метаболические эффекты FOXO1 варьируют в зависимости от ткани, но они в целом противодействуют действую инсулина^66-71 (Table 1). Сама активность FOXO1 негативно регулируется с помощью инсулина посредством AKT/PKB фосфорилирования, которое вызывает его транслокацию в цитоплазму из ядра. Влияют ли измененные уровни или активности FOXO1 на продолжительность жизни у млекопитающих, неизвестно.

Sirtuins and insulin/IGF1 signalling. В дополнение к регуляции с помощью пути передачи сигналов insulin/IGF1 посредством AKT/PKB-обеспечиваемого фосфорилирования, активности DAF-16, FOXO и FOXO1 модулируются за счет ацетилирования. Sirtuins являются protein deacetylases которые впервые были идентифицированы у дрожжей, у которых избыточная экспрессия члена основателя класса, Sir2, удлиняла продолжительность жизни. Избыточная экспрессия Sir2 гомологов - SIR-2.1 у червей и SIR2 у мух - также удлиняла продолжительность жизни этих организмов^72,73. Эффект избыточной экспрессии SIR-2.1 у червей нуждается в DAF-16, но SIR-2.1 не является необходимым для удлинения периода жизни с помощью пути передачи сигналов insulin/IGF1⁷⁴. Следовательно, возможно. что сигналы от пути передачи insulin/IGF1 и от SIR-2.1 интегрируются на уровне DAF-16 у червей.

У млекопитающих имеются 7 sirtuins (SIRT1-7), с SIRT1 имеющим наибольшую гомологию с Sir2. SIRT1 обнаруживает сложное взаимоотношение с передачей сигналов инсулина и FOXO1 в разных тканях. Делеция во всем теле Sirt1 у мышей ведет к перинатальной летальности, но выжившие животные избыточно экспрессируют IGF-binding protein-1 (Igfbp1), которые приводит к низким уровням свободного IGF1 и к фенотипу карликовости^75,76. Метаболические эффекты SIRT1 варьируют в зависимости от ткани, но подобно таковым FOXO1, по-видимому, вызывают противоположное действие инсулина в печени и жировой ткани^77,78 (Table 1). SIRT2 , как было установлено, деацилирует FOXO1 и ингибирует стимулируемое инсулином фосфорилирование FOXO1 в адипоцитах⁷⁹ (Fig. 3). В панкреатических β-клетках SIRT1 усиливает стимулированную глюкозой секрецию инсулина^80,81. Активность SIRT1 модулируется с помощью NAD⁺/NADH соотношения и/или концентрации nicotinamide и это может изменяться разными способами в разных тканях^72,73. Следовательно, ткане-специфические альтерации активности SIRT1 могут происходить в ответ на изменение метаболических условий.

Эффекты избыточной экспрессии Sirt1 на продолжительность жизни не были описаны. Однако, активаторы Sirt1, такие как resveratrol, увеличивают продолжительность жизни дрожжей, червей и мух^82,83. Воздействие на мышей диетой с высоким содержанием жира с resveratrol ограничивает накопление жира без снижения потребления пищи⁸⁴. Обработанные resveratrol мыши дикого типа также увеличивают переносимость физической нагрузки и увеличивают расход энергии в покое. Это ассоциирует с увеличением оксидативного фосфорилирования и экспрессии генов цепей транспорта электронов в мышцах, снижением ацетилирования peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1alpha (PGC1alpha) и с увеличенной экспрессией Pgc1alpha. Чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе на уровне всего тела также достоверно увеличивается⁸⁴. Воздействие resveratrol в течение 6 мес. предупреждает развитие ожирения печени и снижает величину гибели мышей на диете с высоким содержанием жира до уровня chow-fed контроля⁸⁵, но неясно, все ли эти эффекты скармливания resveratrol осуществляются посредством SIRT1.

KLOTHO, an anti-ageing hormone?

Ген Klotho был идентифицирован благодаря счастливому случаю благодаря гипоморфному аллелю, который вызывал тяжелые ранние дегенеративные изменения и укорачивал период жизни¹⁹. Гомозиготные мутантные животные развиваются нормально вплоть до 3-х недель, затем обнаруживают тяжелую задержку роста, остеопороз, эктопическую кальцификацию, артериосклероз, эмфизему и атрофию кожи, тимуса семенников и яичников и погибают в среднем в возрасте 61 дня.

Klotho кодирует белок с единственным трансмембранным доменом и внеклеточным доменом, который содержит два повтора (KL1 и KL2), оба с гомологией свыше 40% с β-glycosidase family-1. Klotho 'r преимущественно в хороидном сплетении головного мозга и дистальных извилистых канальцах поче^19,86. Альтернативно сплайсированный транскрипт, который лишен трансмембранного домена, такж существует⁸⁷. Внеклеточный домен KLOTHO обнаружим в крови и спинномозговой жидкости мышей и людей, это указывает на то, что KLOTHO может действовать как гормон^20,88. Трансгенная избыточная экспрессия Klotho в головном мозге и семенниках достаточна для устранения дефекта роста и ускорения фенотипа старения Klotho-дефицитных мышей, это является дальнейшим подтверждением гипотезы, что KLOTHO может действовать как гуморальный фактор^19,20. Возможность, что KLOTHO действует ферментативно на др. циркулирующий фактор, нельзя исключить.

Мыши, которые избыточно экспрессируют Klotho живут дольше, чем конгенные контрольные (31% дольше самцы и на 19% дольше самки), это демонстрирует, что KLOTHO противодействует старению²⁰. В противовес находкам у животных с ограничением пищи и у мышей FIRKO, Klotho-трансгенные мыши являются резистентными к инсулину с повышенными уровнями инсулина для урегулирования нормального содержания глюкозы в крови. Напротив, самцы Klotho-дефицитных мышей являются гипогликемичными, гипоинсулинемичными и более чувствительными к гипогликемическим эффектам инсулина и IGF1, чем контроль дикого типа. Самки Klotho-дефицитных мышей являются IGF1-дефицитными^89,90. На физиологическом и молекулярном уровне острое внутрибрюшинное применение внеклеточного домена KLOTHO вызывает резистентность к инсулину у самцов и самок мышей (Fig. 3). Этот эффект не обусловлен конкуренцией с инсулином за связывание его рецепторов. Однако, острое применение KLOTHO ингибирует аутофосфорилирование инсулиновых и IGF1 рецепторов, а также нижестоящих сигнальных событий, таких как фосфорилирование insulin-receptor substrate-1 (IRS1) и IRS2 (Ref. 20). Воздействие KLOTHO белка также блокирует аутофосфорилирование IGF1 рецепторов в ответ на стимуляцию IGF1 и способствует дефосфорилированию ранее активированных инсулиновых и IGF1 рецепторы. В согласии с этой гипотезой то, что KLOTHO удлиняет продолжительность жизни, по крайней мере, частично за счет ингибирования передачи сигналов insulin/IGF1, гетерозиготная делеция IRS1 частично нормализует уменьшенный период жизни Klotho-дефицитных самцов и предупреждает морфологические изменения, которые напоминают старение²⁰.

The effects of KLOTHO on FGF23 signalling. Уровни кальция и phosphate повышены у Klotho-дефицитных мышей, демонстрируя, что этот белок играет роль в гомеостазе кальция и фосфатов^19,91. Измененные уровни кальция и фосфата обусловлены повышенными уровнями 1,25-(OH)2-vitamin-D, которые возникают в результате повышенной экспрессии гена 1α-hydroxylase⁹¹. Нормализация 1,25-(OH)2-vitamin-D с помощью vitamin-D-дефицитной диеты частично нормализует некоторые Klotho-дефицитные фенотипы, включая медленный рост, эктопическую кальцификацию и раннюю гибель⁹². Это указывает на то, что предполагаемые pro-ageing эффекты недостатка Klotho не ассоциируют со старением, но очевидно, что патология связана с нарушением метаболизма витамина D.

Информация о роль KLOTHO в метаболизме кальция получена в результате наблюдения, что fibroblast growth factor-23 (Fgf23)-нокаутные мыши обнаруживают многие общие признаки с Klotho-дефицитными мышами, включая гиперкальцемию, hyperphosphataemia, эктопические кальцификации, гипогликемию, бесплодие и очень короткий период жизни⁹³. FGF23 является циркулирующим фактором, который продуцируется в костях и ингибирует транспорт фосфатов в клетки проксимальных почечных канальцев. FGF23 дефицит ведет к удерживанию фосфатов и hyperphosphataemia⁹³, к постоянно повышенной экспрессии 1α-hydroxylase, повышенным уровням 1,25-(OH)2-vitamin-D и гиперкальцемии⁹³. Множественные изоформы рецептора FGF23 могут быть иммунопреципитированы с KLOTHO из клеток тканевых культур и KLOTHO усиливает взаимодействие между FGF23 и FGF рецепторами, усиливая способность FGF23 активировать нижестоящие сигнальные пути⁹⁴.

Дефекты передачи сигналов FGF23 могут объяснить множество фенотипов у Klotho-дефицитных мышей. Однако, как этот сигнальный путь вносит вклад у увеличение продолжительности жизни у мышей с избыточной экспрессией Klotho, пока неясно. Fgf23-нокаутные мыши являются гипогликемичными по сравнению детенышами из одного помёта, так что возможно, что передача сигналов FGF23 противодействует действию инсулина и/или IGF1. FGF23, как было показано, активирует mitogen-activated protein киназы (MAPK) ERK и p38 в клетках почек⁹⁵. ERK может фосфорилировать IRS1 по сериновым остаткам, регулируя тем самым негативно передачу сигналов IRS1⁹⁶. Многие ткани экспрессируют подтипы FGF-рецептора, которые взаимодействуют с комплексом KLOTHO-FGF23⁹⁷. Следовательно, возможно, что KLOTHO, действуя совместно с FGF23, может удлинять период жизни посредством активации ERK и ингибирования передачи сигналов insulin/IGF1 на уровне IRS белков. Это д. согласоваться с находками, что делеция IRS1 может частично супрессировать фенотип укороченного периода жизни Klotho-дефицитных мышей²⁰.

Enzymatic activity of KLOTHO. Помимо своих эффектов на передачу сигналов инсулина, IGF1 и FGF23, KLOTHO может также обладать ферментативной активностью. KLOTHO имеет два повтора домена с гомологией энзиму glycosidase family-1, а слитый белок, который содержит внеклеточный домен KLOTHO обладает β-glucuronidase активностью в отношении модельного флюоресцентного субстрата⁸⁶. KLOTHO может гидролизовать steroid glucuronides (steroid-GlcUs), включая oestradiol-3GlcU, oestrone-3GlcU и oestriol-3GlcU. T. о., неокторые эффекты KLOTHO могут возникать благодаря процессингу неактивных steroid glucuronides в активные стероидные гормоны. Стероидные гормоны могут играть роль в регуляции старения млекопитающих, так что, glucuronidase активность может иметь отношение к фенотипу продолжительности жизни Klotho-трансгенных мышей. KLOTHO может увеличивать концентрацию на мембране клеток почечного эпителия кальциевых каналов TRPV5 путем deglycosylation белка TRPV5 на клетках, приводя к наплыву кальция⁹⁸. Deglycosylation активность может также влиять на рецепторы, которые имеют отношение к старению, такие как IGF1 рецепторов и инсулиновый рецептор.

Идентифицирован человеческий гомолог с 86% идентичностью с KLOTHO¹⁹, а полиморфизмы. которые возникают в результате аминокислотных замен в KLOTHO человека, ассоциируют продолжительностью жизни в разных популяциях людей⁹⁹. Это, по-видимому, обусловлено, по крайней мере, частично альтерациями факторов риска сердечно-сосудиствх нарушений¹⁰⁰.

Lipophilic signalling and lifespan

В дополнение к идентификации передачи сигналов peptide-hormone-receptor в качестве детерминанта продолжительности жизни исследования на C. elegans и D. melanogaster установили также роль липофильных гормонов в регуляции старения. В некоторых случаях эти липофильные сигналы являются нижестоящими по отношению к передаче сигналов insulin/IGF1, но в др. они регулируются с помощью репродуктивного пути.

Germline ablation increases lifespan in C. elegans. У червей устранение зародышевой линии с помощью лазерной микрохирургии или мутаций, блокирующих развитие зародышевой линии, удлиняло продолжительность жизни²⁴.Было предположено, что пролиферирующие клетки зародышеваой линии являются источником способствующего старению эффекта¹⁰¹. Увеличение продолжительности жизни, ассоциирующее с устранением зародышевой линии, зависит от DAF-9 (гомолога цитохрома P450 (Refs102-104)), DAF-36 (Rieske-like oxygenase105), DAF-12 (orphan nuclear hormone receptor23) и DAF-16. Эти данные подтверждают путь, с помощью которого стероидные гормоны, которые синтезируются из холестерола в процессе. который нуждается в DAF-9 и DAF-36, соединяются с DAF-12 и активируют DAF-16, чтобы увеличить продолжительность жизни (Fig. 4a). Продукция этого предполагаемого стероида, можно предсказать, супрессируется с помощью пролиферирующих зародышевых клеток. Устранение зародышевой линии удлиняет уже долгую жизнь daf-2 мутантов, это указывает на то. что репродуктивный путь действует параллельно с путем передачи сигналов insulin/IGF1 в регуляции продолжительности жизни²⁶.

Два самостоятельных класса стероидных модуляторов продолжительности жизни были идентифицированы - bile-acid-like cholestenoic acids и pregnenolone^25,106,107. Подобные желчным кислотам стероиды (известные также как dafachronic acids или DCAs) 3-keto-4-cholestenoic acid и 3-keto-(5alpha)-cholestenoic acid были идентифицированы как лиганды высокого сродства для DAF-12 (Ref. 107). Оба соединения присутствуют у нормлаьных червей, но отсутствуют у daf-9 червей. DCAs увеличивают продолжительность жизни у мутантов с удаленной зародышевой линией daf-9 и daf-36, но не оказывают эффекта на дикого типа или daf-12 мутантов. Эти находки согласуются с гипотезой, что DCAs действуют посредством DAF-12, чтобы оказывать влияние на продолжительность жизни посредством репродуктивного пути¹⁰⁸ (Fig. 4).

Pregnenolone и некоторые др. стероиды, которые присутствуют у млекопитающих также были идентифицированы в качестве модуляторов продолжительности жизни²⁵. Pregnenolone увеличивает продолжительность жизни лишенных зародышевой линии daf-9 червей, но не нормализует мутантов daf-12, лишенных зародышевой линии. Более того, pregnenolone увеличивает продолжительность жизни daf-9 линии с интактной зародышевой линией и увеличивает период жизни червей дикого типа на 15-20%²⁵. Очевидно, что DCAs и pregnenolone (или его метаболиты) являются лигандами DAF-12, но они , по-видимому, связывают разные сайты или рекрутируют разные ко-активаторы и ко-репрессоры. Это согласуется с находкой, что daf-12 мутанты могут иметь или более короткий или более длинный период жизни в зависимости от специфических мутаций^109,110.

Steroid hormones regulate lifespan in D. melanogaster. Как и у червей липофильные сигналы, включая стероидные гормоны, регулируют продолжительность жизни у мух (Fig. 4b). Мухи с мутациями в инсулиновом рецепторе долго живущие и обнаруживают дефект в продукции sesquiterpenoid JH22, ^{111, 112}. JH продуцируется в corpora allata и подавляется во время репродуктивной diapause. Обработка долго живущих мутантных по инсулиновому рецептору мух JH уменьшает их продолжительность жизни²², это указывает на то, что снижение insulin-like передачи сигналов увеличивает продолжительность жизни путем снижения продукции JH. Сходным образом, синтез стероидного гормона экдизона в овариях мух нарушен у мутантов по инсулиновому рецептору^22,113, а мухи, гетерозиготные по мутации в экдизоновом рецепторе, имеют более длительную продолжительность жизни²¹. Экдизоновый рецептор является ядерным рецептором гормона, который гетеродимеризуется с ultraspiracle, др. ядерным гормональным рецептором, и кандидатом на роль рецептора JH^114,115. Сходное снижение JH и экдизона описано для долго живущих мух с мутациями в CHICO, гомологе IRS белков млекопитающих¹¹¹ (Box 1), но это заключение являются противоречивым¹¹⁶. Следовательно, экдизон и JH, по-видимому, действуют ниже сигнального пути insulin/IGF1, чтобы регулировать продолжительность жизни у мух, возможно за счет модуляции транскрипционной активности ядерных гормональных рецепторов.

Regulation of longevity by steroid hormones in mammals. Находка, что pregnenolone достаточен для увеличения продолжительности жизни у червей, является интригующей, но имеет ли pregnenolone какое-нибудь отношение к старению млекопитающих, неизвестно (Fig. 5). Pregnenolone обычно рассматривался как промежуточное образование в биосинтезе стероидных гормонов, не имеющее какой-либо биологической активности. Рецептор у млекопитающих, который активируется с помощью pregnenolone и наз. pregnane X receptor (PXR) был идентифицирован, но концентрации pregnenolone, найденные в сыворотке людей и грызунов (1-50 nM) значительно ниже EC50 (половины максимально эффективной концентрации) для активации PXR (~5 muM). Поэтому было высказано предположение, что нейральным лигандом для PXR является др. pregnane¹¹⁷, возможно метаболит pregnenolone.

FOXO1 может физически взаимодействовать с PXR и действовать как PXR ко-активатор, а обусловленное AKT/PKB фосфорилирование FOXO1 ингибирует эту функцию ко-активатора FOXO1 (Ref. 118). Напротив, PXR может действовать как ко-репрессор для FOXO1-обусловленной трансактивации чувствительных к инсулину gluconeogenic генов в присутствии аналога pregnenolone высокого сродства. Эти находки подтверждают возможную связь между стероидными гормонами, которые цучаствуют в старении, и путями insulin и IGF1 в клетках млекопитающих. Наконец, pregnenolone и его sulphate эфир являются neurosteroids, которые способствуют жизнеспособности нейронов и возвращают нарушенную, связанную с возрастом память у грызунов, возможно модулируя некоторые системы нейротрансмиттеров и способствуя сборке микротрубочек^119,120. Эти находки указывают на то, что помимо своей роли в качестве промежуточного образования в синтезе стероидных гормонов pregnenolone может также непосредственно влиять на физиологические процессы.

Доказательства, подтверждающие роль стероидных гормонов в регуляции продолжительности жизни млекопитающих, ограничены. Трансплантации яичников от молодых мышей доноров к старым оварийэктомизированным самкам увеличивают в среднем (хотя не максимально) вероятную продолжительность жизни достоверно по сравнению с контрольными и интактными самками¹²¹. Воздействие эстрадиола, первичного полового стероида, продуцируемого яичниками, также увеличивает способность мышей переживать оксидативные стрессы⁶², которая, как известно, коррелирует с продолжительностью жизни^44,63,64. FOXO1 взаимодействует с oestrogen receptor-alpha (ERalpha), рецептором стероидного гормона зависимым от эстрадиола способом. Это взаимодействие увеличивает трансактивацию ERalpha репрессирует активацию FOXO1¹²², это может влиять на экспрессию генов, которые регулируют продолжительность жизни. Воздействие эстрадиолом и прогестероном на женщин в пост-менопаузе оказывает как позитивные (напр., увеличение плотности костей) так и негативные (напр., повышенный риск рака молочных желез и сердечно-сосудистых нарушений) эффекты и поэтому трудно интерпретировать эффекты этих гормонов на продолжительность жизни ¹²³.

Conclusions

Genetic alterations, in some cases in only a subset of cells or tissues, can modulate lifespan through endocrine signals. The insulin/IGF1 signalling pathways of worms and flies are the best-studied models of endocrine regulation of lifespan, identifying insulin-like peptides as mediators of longevity in these organisms. The insect hormones JH and ecdysone are regulated by the insulin/IGF1 signalling pathways and function as mediators of longevity in flies. The steroid hormone pregnenolone or its metabolites and the bile-acid-like DCAs have now been added to the list of hormones that are known to regulate lifespan in worms. In mammals, IGF1 is well established as an endocrine regulator of ageing, and insulin appears to have a role in specific tissues to regulate lifespan. KLOTHO might be an anti-ageing hormone that functions by modulating insulin/IGF1 signalling and the activity of FGF23 on its receptors. In addition to these hormonal modulators, cell non-autonomous aspects of several ageing pathways suggest that other endocrine regulators of ageing remain to be identified.

Although the molecular era of ageing research began less than 15 years ago, progress has been good, especially in worms and flies. The time required to perform ageing experiments in mice remains a challenge, but the identification of endocrine regulators of ageing provides many new opportunities to investigate the mechanisms of ageing and age-related diseases. The next few years promise to be exciting as the role of newly discovered pathways is clarified, the interactions between pathways are defined and new endocrine regulators suggested by cell non-autonomous aspects of known pathways are identified.

Note added in proof

As this article went to press, a new model of lifespan regulation in mammals by insulin/IGF1 signalling was reported¹³¹. Brain-specific heterozygous and homozygous knockout of Irs2 increases lifespan by up to 18% in mice, similar to the increase in lifespan found in FIRKO mice. Systemic heterozygous deletion of Irs2 results in a similar lifespan extension. Thus, FIRKO and brain-specific Irs2-knockout mice are both models of cell non-autonomous regulation of lifespan by the insulin and IGF1 signalling pathways.

Endocrine regulation of ageingSteven J. Russell & C. Ronald KahnNature Reviews Molecular Cell Biology V.8,No 9, 681-691 (September 2007) | doi:10.1038/nrm2234

DATABASES

FURTHER INFORMATION

Endocrine regulation of ageing
Steven J. Russell & C. Ronald Kahn
Nature Reviews Molecular Cell Biology V.8,No 9, 681-691 (September 2007) | doi:10.1038/nrm2234