Роль Передачи Сигналов Wnt

Liu, H. et al. Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging. Science 317, 803–806 (2007) Article Brack, A. S. et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science 317, 807–810 (2007) Article Ye, X. et al. Downregulation of Wnt signaling is a trigger for formation of facultative heterochromatin and onset of cell senescence in primary human cells. Mol. Cell 27, 183–196 (2007) Article
	Различные механизмы, как полагают, играют роль в старении клеток и тканей, а понимание их д. помочь разработке терапии, которая задерживает начало старческих болезней. В трех работах было показано, что передача сигналов Wnt вносит вклад в клеточное старение. Liu et al. изучали мышей KLOTHO, которые несут одиночную генную мутацию, которая вызывает множественные аспекты ускоренного старения. Ген Klotho кодирует трансмембранный белок с крупным внеклеточным доменом, который может быть секретирован, хотя мишени для этого белка, которые обеспечивают активность против старения, неизвестны. У 10-недельных KLOTHO мышей количество кожных стволовых клеток снижается по сравнению с мышами дикого типа, это указывает на потерю регенеративного потенциала и тканевое старение. Было установлено, что KLOTHO взаимодействует с WNT3 - морфогеном, которые может регулировать количества стволовых клеток - и KLOTHO может блокировать передачу сигналов Wnt в культивируемых клетках. Liu et al. предположили, что KLOTHO является эндогенным антагонистом Wnt, это было подтверждено находками, что передача сигналов Wnt увеличивается у мышей KLOTHO. Итак, действительно ли увеличение передачи сигналов Wnt объясняет фенотип старения у мышей KLOTHO? Эффекты сложные, т.к. плотность кости (которая снижается с возрастом) оказывается повышенной в некоторых костях и сниженной в др. Однако, хроническое воздействие WNT3a ускоряло клеточное старение культивируемых клеток и in vivo (что измерялось по образованию senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs) или активации реакций на повреждения дНК, ассоциированных со старением). Эти находки строго подтверждают, что усиление передачи Wnt ингибирует пролиферативный потенциал клеток и вносит вклад в старение. Во втором исследовании Brack et al. также показали, что усиление передачи сигналов Wnt ассоциирует с возраст-зависимыми изменениями в скелетных мышцах. Обработка молодой скелетно-мышечной ткани (которая содержит высокие количества стволовых клеток и миогенного клона и немного фиброгенных клеток) сывороткой от старых мышей вызывала превращение многих миогенных клеток в фибробласты и соединительную ткань. Эти изменения могут быть блокированы ингибиторами Wnt или за счет снижения активности Wnt в сыворотке, подтверждая. что Wnt является критическим фактором старения, присутствующим в сыворотке старых мышей. Применение WNT3a непосредственно к скелетным мышцам также вызывало сходные изменения. Однако, третье исследование демонстрирует необходимость осторожности при экстраполяции этих результатов с клеток мышей на клетки людей. Ye et al. изучали начало клеточного старения, проверяя образование SAHFs в первичных клетках человека. Ye et al. установили, что передача сигналов Wnt репрессируется, а активность glycogen synthase kinase-3beta (которая выключает передачу сигналов Wnt в клетках) увеличивается во время ранних стадий старения. Более того, воздействие WNT3a задерживало начало старения. Ye et al. приходят к выводу, что репрессия передачи сигналов Wnt является пусковым механизмом для формирования SAHFs в старых клетках. Расхождения между этими исследованиями трудны для понимания, но могут быть связаны с различиями между клетками мышей и людей, возрастом используемых клеток и различиями в дозе и продолжительности воздействия Wnt. Необходимы дальнейшие исследования.

Различные механизмы, как полагают, играют роль в старении клеток и тканей, а понимание их д. помочь разработке терапии, которая задерживает начало старческих болезней. В трех работах было показано, что передача сигналов Wnt вносит вклад в клеточное старение.

Liu et al. изучали мышей KLOTHO, которые несут одиночную генную мутацию, которая вызывает множественные аспекты ускоренного старения. Ген Klotho кодирует трансмембранный белок с крупным внеклеточным доменом, который может быть секретирован, хотя мишени для этого белка, которые обеспечивают активность против старения, неизвестны. У 10-недельных KLOTHO мышей количество кожных стволовых клеток снижается по сравнению с мышами дикого типа, это указывает на потерю регенеративного потенциала и тканевое старение. Было установлено, что KLOTHO взаимодействует с WNT3 - морфогеном, которые может регулировать количества стволовых клеток - и KLOTHO может блокировать передачу сигналов Wnt в культивируемых клетках. Liu et al. предположили, что KLOTHO является эндогенным антагонистом Wnt, это было подтверждено находками, что передача сигналов Wnt увеличивается у мышей KLOTHO.

Итак, действительно ли увеличение передачи сигналов Wnt объясняет фенотип старения у мышей KLOTHO? Эффекты сложные, т.к. плотность кости (которая снижается с возрастом) оказывается повышенной в некоторых костях и сниженной в др. Однако, хроническое воздействие WNT3a ускоряло клеточное старение культивируемых клеток и in vivo (что измерялось по образованию senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs) или активации реакций на повреждения дНК, ассоциированных со старением). Эти находки строго подтверждают, что усиление передачи Wnt ингибирует пролиферативный потенциал клеток и вносит вклад в старение.

Во втором исследовании Brack et al. также показали, что усиление передачи сигналов Wnt ассоциирует с возраст-зависимыми изменениями в скелетных мышцах. Обработка молодой скелетно-мышечной ткани (которая содержит высокие количества стволовых клеток и миогенного клона и немного фиброгенных клеток) сывороткой от старых мышей вызывала превращение многих миогенных клеток в фибробласты и соединительную ткань. Эти изменения могут быть блокированы ингибиторами Wnt или за счет снижения активности Wnt в сыворотке, подтверждая. что Wnt является критическим фактором старения, присутствующим в сыворотке старых мышей. Применение WNT3a непосредственно к скелетным мышцам также вызывало сходные изменения.

Однако, третье исследование демонстрирует необходимость осторожности при экстраполяции этих результатов с клеток мышей на клетки людей. Ye et al. изучали начало клеточного старения, проверяя образование SAHFs в первичных клетках человека. Ye et al. установили, что передача сигналов Wnt репрессируется, а активность glycogen synthase kinase-3beta (которая выключает передачу сигналов Wnt в клетках) увеличивается во время ранних стадий старения. Более того, воздействие WNT3a задерживало начало старения. Ye et al. приходят к выводу, что репрессия передачи сигналов Wnt является пусковым механизмом для формирования SAHFs в старых клетках.

Расхождения между этими исследованиями трудны для понимания, но могут быть связаны с различиями между клетками мышей и людей, возрастом используемых клеток и различиями в дозе и продолжительности воздействия Wnt. Необходимы дальнейшие исследования.