Дендритные клетки являются ключевым компонентом группы иммунозащиты тела. Они интернализуют чужеродные белки, опухолевые клетки и патогены в фагосомы, где они частично деградируются. Фрагменты перерабатываются в антигенные пептиды в цитозоле и презентируются на плазматической мембране цитотоксическим Т клеткам как часть главного комплекса гистонесовместимости. Jancic с коллегами описали молекулярный механизм, который гарантирует, что белки не полностью деградируют в протеолитической среде фагосом.

Исследование было начато с находки, что дендритные клетки от Rab27a-нулевыъх мышей (известных также как ashen мыши) обнаруживают дефекты в cross-презентации антигенов Т лимфоцитам. RAB белки являются малыми GTPases, которые регулируют мембранный транспорт, это подкрепляется тем фактом, что ashen мыши имеют более светлую окраску шерсти из-за дефекта поставки пигмент-содержащих органелл в клетки кожи.

Авт. установили, что в дикого типа дендритных клетках RAB27a рекрутируется в фагосомы после поглощения. У ashen мышей формирование фагосом не изменено и следовательно, наблюдаемый дефект в cross-презентации может быть вызван нарушением регуляции процессинга чужеродных белков в антигены. Было установлено, что pH фагосом более кислый у ashen мышей. Уровни деградации белка внутри фагосом были также повышены, это было обусловлено pH-зависимой активностью протеолитических энзимов внутри фагосом. Авт. также установили, что фармакологическое увеличение pH фагосом до приблизительно уровня дикого типа восстанавливает способность Rab27a-нулевых дендритных клеток cross-презентировать антигены. Всё это указывает на то, что делеция Rab27a усиливает деградацию антигенов из-за повышенной кислотности фагосом.

Этот фенотип соответствует тому, что ранее был описан для мышей, лишенных NADPH oxidase NOX2. NOX2 рекрутируется в ранние фагосомы и ингибирует подкисление фагосом благодая продукции низких количеств reactive oxygen species (ROS), которые поглощают свободные протоны. Связаны ли эти два фенотипа? RAB27a и NOX2 ко-локализуются во внутриклеточных пузырьках, которые были также позитивными для лизосомных маркеров. После поглощения в дендритными клетками от ashen мышей, поставка NOX2-содержащих лизосомных пузырьков в фагосомы задерживается, а продукция ROS снижается.

Авт. полагают, что NOX2-содержащие "inhibitory lysosome-related organelles" рекрутируются с помощью RAB27a-зависимого механизма в фагосомы вскоре после поглощения, редуцируя тем самым кислотность фагосом и деградацию белков. Повышение наших знаний относительно процессинга антигенов, в принципе может привести к созданию более эффективных вакцин, эта находка помогает понять иммунологическую подоплеку Griscelli синдрома, вызываемого мутациями в Rab27a человека.