Аутофагия - разрушение клеточных белков и органелл, чтобы поддержать метаболизм во время голодания и метаболического стресса — как полагают является путем выживания клетки, так и, парадоксально, клеточной гибели. Тогда почему существуют гены, которые регулируют аутофагию, против которых ведется отбор во время туморогенеза, если потеря аутофагии уменьшает жизнеспособность опухолевых клеток? Eileen White с колегами нашли механизм, который разрывает этот круг.

Клетки, которые дефектны по аутофагии (благодаря потере аллеля beclin-1 (BECN1) или дефициту др. генов аутофагии, таких как ATG5) чувствительны к метаболически стрессам. Однако, потеря аллеля BECN1 увеличивает туморогенез и это увеличивается за счет апоптических дефектов. Чтобы исследовать эту загадку, White с коллегами получили несколько иммортализованных клеточных линий из эпителия почек мышей, происходящих или от Becn1, дикого типа или гетерозиготных мышей. Затем они заставляли эти клетки экспрессировать анти-апоптический белок BCL2 или контрольный вектор. Они установили, что Becn1^+/-;Bcl2 клетки обладаюь пониженной жизнеспособностью в условиях метаболического стресса и менее способны восстанавливаться после стрессов, но они более туморогенные. Авт. решили, что нарушение аутофагии может увеличивать повреждения ДНК и они установили, что Becn1^+/-;Bcl2 клетки обнаруживают высокие уровни образования фокусов γH2AX, маркера реакции на повреждения ДНК. Дальнейшие исследования показали, что Becn1^+/-;Bcl2 клетки обладают аномалиями центросом, являются анеуплоидными, имеют количественные и структурные отклонения и склонны к генной амплификации. Авт. проверили эти находки на Atg5 дикого типа, гетерозиготных и гомозиготных клетках. Итак, в ситуациях, где клетки были неспособны подвергаться апоптозу, индукция аутофагии способствовала выживанию и супрессии геномной нестабильности как механизма супрессии опухолей. Хотя потеря аутофагии первоначально влияет на жизнеспособность клеток с дефектными апоптическими путями, очевидно, что начало геномной нестабильности компенсирует этот негатив со временем.

Авт. указывают на существование возможности, что лекарства, которые индуцируют аутофагию, могут быть использованы как раковые хемопревентивные агенты, которые ограничивают клеточные повреждения, ведущие к хромосомной нестабильности. Напротив, ингибирование выживания, вызываемого аутофагией в наиболее продвинутых опухолях могут сенсибилизировать опухолевые клетки к метаболическим стрессам и облегчать регрессию опухоли. Однако, необходимо установить состояние p53 и retinoblastoma tumour-suppressor путей, т.к. потеря этих путей (shown by the use of immortalized cells in this series of experiments) будет скорее всего приводить к усилению геномной нестабильности опухолевых клеток.