Рис.1.  |  Hem fate suppression by Lhx2 during an E8.5 to E10.5 critical period.


Рис.2.  |  Cell-autonomous cortex-to-hem fate transformation in Lhx2 null mosaics.


Рис.3.  |  Hem and antihem fate expansion in Lhx2 sKO and ESC chimeras.


Рис.4.  |  Lhx2 on-off state confers differential cell affinity.


Рис.5.  |  Multiple hippocampal fields induced by ectopic hem cells in Lhx2 null ESC chimeras.


Рис.6.  |  Structural organization of ectopic hippocampi in Lhx2-null ESC chimeras.

Благодаря своей роли в формировании памяти гиппокамп является одной из наиболее изученных структур мозга. Однако вопрос о том, каким образом он формируется из единственного слоя кортикальных стволовых клеток, остается до сих пор неясным. Две группы исследователей, руководимые Monuki и Tole, показали, что транскрипция фактора Lhx2 играет ключевую роль в этом процессе. Они же подтвердили, что кортикальный край (кромка) (cortical hem) – медиальный телэнцефалический сигнальный центр – играет определяющую роль в организации гиппокампа.

Предварительные исследования авторов показали, что Lhx2 присутствует в коре, но отсутствует в ее кромке. Мыши, нокаутные по Lhx2 имеют утолщенную кортикальную кромку, но у них отсутствует кортикальная ткань, включающая гиппокамп. Однако оставалось неясным, обусловлено ли это требованием присутствия Lhx2 во время пролиферации стволовых клеток или клеточно-автономным эффектом на спецификацию кортикальных стволовых клеток.

Этот вопрос разрешился при изучении двух типов мозаичных эмбрионов - с Lhx2-null стволовыми клетками и кондиционных Lhx2 мышей. У этих эмбрионов только клетки дикого типа обладали кортикальной «судьбой». У нормальных эмбрионов кортикальный нейроэпителий формируется между двумя «некортикальными» структурами: кромкой (hem) (медиально), продуцирующей клетки Кахаля-Ретциуса и «анти-кромкой» (anti-hem) (латерально), дающей начало амигдалоидному комплексу. Соответственно, Lhx2-null участки обнаруживают пространственно зависимые, экспрессирующие cortical-hem маркеры, если они локализованы в медиальной коре, и anti-hem маркеры, если локализованы латерально. Гиппокампальные поля появляются рядом с эктопическими участками кромки, комплектуются радиально-глиальными столбиками (radial-glia palisades), которые направляют миграцию клеток гиппокампа в нужном направлении. Это указывает на то, что эктопические участки кромки могут детерминировать как спецификацию, так и организацию гиппокампа.

Интересным представляется то, что у мозаичных эмбрионов были обнаружены клеточные кластеры, содержащие только Lhx2-null или Lhx2-позитивные клетки. Такая гомофильная аффинность может быть благоприятной для формирования четкой границы кортикальной кромки.

Эти находки демонстрируют процесс образования сложнейшей структуры мозга из достаточно просто устроенного нейроэпителия: во-первых, ткань делится на Lhx2-экспрессирующий кортикальный примордиум и Lhx2-null сигнализирующий центр, между которыми существует четкая граница. Во-вторых, кромка индуцирует и организует поля гиппокампа в соседних кортикальных структурах.

Данное исследование не только впервые демонстрирует важную роль кортикальной кромки в организации развивающегося гиппокампа, но и участие Lhx2 в кортикальной «судьбе». Данные результаты являются основой для будущих исследований, связанных с заболеваниями человека, обусловленными нарушениями развития коры и гиппокампа – аутизма, шизофрении и эпилепсии. Они могут быть также крайне важны для исследователей, занимающихся выращиванием новых кортикальных нейронов из стволовых клеток.

См. также:

Bulchand, S. et al. LIM-homeodomain gene Lhx2 regulates the formation of the cortical hem. Mech. Dev. 100, 165–175 (2001)