Как клетки проникают в окружающие ткани остается открытым вопросом в биологии рака. Существуют многочисленные модели, популярной концепцией является эпителиально-мезенхимный переход. Erik Sahai с коллегами предоставили доказательства для альтернативного механизма инвазии эпителиальных клеток, который не требует перехода в мезенхимное состояние. Вместо этого, клетки squamous cell carcinoma (SCC), которые сохраняют эпителиальные характеристики, используют способность соседних мезенхимных клеток ремоделировать матрикс и следуют по их следам.

Использовав органотипическую культуральную модель, в которой клетки SCC росли в плотном матриксе, авт. показали, что внесение фибробластов (произошедших из ротовых или vulval SCCs) в культуру индуцирует коллективную инвазию SCC клеткок в подлежащий матрикс, причем SCC клетки проникали в виде цепочки. Степень инвазии клеток SCC зависела от количества внесенных фибробластов. В самом деле, тесный контакт с фибробластами необходим для инвазии клеток SCC, а дальнейший анализ показал, что фибробласты ведут за собой цепочку инвазирующих SCC клеток.

Ведущие фибробласты, по-видимому, ремоделируют окружающий матрикс в треки, характеризующиеся толстыми коллагеновыми пучками по сторонам и отсутствием матрикса в центре. Итак, действительно ли фибробласты генерируют эти треки для перемещения SCC клеток? Чтобы ответить на этот вопрос, Sahai с сотр. прекультивировали органотипический матрикс с помощью происходящих из SCC фибробластов, и засеивали SCC клетками после удаления фибробластов. Клетки SCC проникали в прекультивированный матрикс, указывая тем самым, что скорее, чем секретируемый растворимый фактор, физическое кондиционирование матрикса с помощью фибробластов способствует инвазии SCC клеток. Но каков механизм, который дает эти индуцированные фибробластами треки? Авт. показали, что RhoA- и Rho-associated kinase (ROCK)-зависимая регуляция взаимодействий actin-myosin необходима для индукции ремоделирования force-mediated матрикса с помощью ведущих фибробластов. Фибробласты всё ещё продолжали проникать в матрикс, когда Rho и ROCK были ингибированы, но SCC клетки оказались неспособными следовать за ними. Интересно, что только фибробласты затрагивались ингибированием Rho и ROCK, тогда как SCC клетки, в которых ROCK был ингибирован продолжали инвазию следом за фибробластами. Затем авт. задались вопросом, какие матричные рецепторы семейства интегринов используются. Малыми интерферирующими РНК обусловленное истощение α3 и α5 интегринов в фибробластах предупреждает образование ими треков и значит совместную инвазию SCC клеток. Напротив, они обнаружили, что клетки SCC нуждаются в Cdc42 и его эффекторных киназах MRCKα and MRCKβ (которые регулируют легкую цепь миозина, чтобы следовать за инвазирующими фибробластами.

Чтобы установить, имеет ли этот тип инвазии к клинике, Sahai с коллегами анализировали срезы головки и шейки SCCs и установили, что инвазирующие SCC клетки тесно ассоциированы с фибробластами внутри треков, напоминающих те, что наблюдались в органотипических культурах. Используя affinity зонды, чтобы определить активные Rho, они также показали, что Rho активны как в стромальных фибробластах, так и в SCC клетках опухоли и что окружающие не-опухолевые ткани обнаруживают незначительную активацию. Следовательно, эти находки указывают на то. что разные типы клеток в опухоли могут кооперировать, чтобы обеспечить коллективную инвазию в окружающую ткань, с самостоятельными путями регуляции цитоскелета и клеточной адгезии в ведущих фибробластах и в SCC клетках. которые следуют за ними.