У мутантных мышей Tgfbr2^PRX-IKO потеря чувствительности к TGF-β приводит к отсутствию суставов между фалангами, сходному с симфалангизмом у людей (SYM1-OMIM185800). Было установлено, что Tgfbr2 специфически и на высоком уровне экспрессируется в развивающихся суставах. У мутантных мышей Tgfbr2PRX-IKO отсутствовало развитие промежуточной суставной зоны из-за аномального присутствия дифференцированных хондроцитов и неспособности экспрессии Jagged-1. В ростовых пластинках мышей Tgfbr2^PRX-IKO по соседству с межфаланговыми суставами усилена экспрессия Indian hedgehog, тогда как экспрессия Collagen 10 снижена. Предлагается модель формирования суставов, согласно которой передача сигналов TGF-β представляет собой способ инициации образования сустава.

Полученные результаты указывают на то, что передача сигналов TGF-β действует в суставах как мастер регулятор экспрессии ключевых генов морфогенеза суставов GDF-5, Noggin и Wnt9a. Передача сигналов TGF-β важна для индукции образования суставной промежуточной зоны и она действует рано в развитии суставов, чтобы регулировать экспрессию критических для морфогенеза суставов генов, таких как Noggin , стобы модулировать активность BMP.

Фенотип мышей Tgfbr2^PRX-IKO сходен с проксимальным симфалангизмом у людей (SYM1-OMIM185800), при котором отсутствуют проксимальные и медиальные суставы между фалангами, но дистальные суставы не затрагиваются. Описаны пациенты с SYM1, гетерозиготные по мутации Noggin, а также гетерозиготные по мутации GDF-5 с аберрантной избыточной BMP-подобной функцией (Gong et al., 1999; Seemann et al., 2005). Нулевые по Noggin мыши также лишены суставов (Brunet et al., 1998). Эти находки четко показывают, что отсутствие функции Noggin или усиление активности BMP ведет к неспособности формировать суставы. Регуляторные факторы, которые детерминируют экспрессию Noggin внутри суставов, неизвестны. полученные данные показывают, что экспрессия Noggin подавляется у мышей Tgfbr2^PRX-IKO и в культурах зачатков конечностей. TGF-β индуцирует экспрессию Noggin и редуцирует передачу сигналов BMP. Однако, учитывая многообразные и разнообразные аномалии конечностей, наблюдаемые у мышей Tgfbr2^PRX-IKO, скорее всего участвует более одного механизма.

Было установлено у мышей Tgfbr2^PRX-IKO, что ростовые пластинки по соседству с межфаланговыми суставами обнаруживают повышенную экспрессию Ihh и снижение экспрессии Collagen 10 на ст. позднего хондрогенеза, когда усиливается экспрессия PTH-rP. Экспрессия Ihh в этом месте регулируется GDF-5. Усиление передачи сигналов Ihh у Patched-1^-/-;Collagen 2a1-Cre мышей приводит к слиянию суставов (Mark et al., 2006). Предполагается, что передача сигналов TGF-β внутри суставов играет центральную роль в регуляции взаимодействий между формированием сустава и развитием соседней эндохондральной матрицы посредством контроля экспрессии Ihh, которая индуцирует PTH-rP и тем самым репрессируется скорость гипертрофии хондроцитов. У Tgfbr2^PRX-IKO экспрессия PTH-rP увеличивается в надхрящнице, но более заметно в прегипертрофических/upper пролиферативных клетках. Chen et al., (2006) показали. что PTH-rP экспрессируется в этой субпопуляции клеток. Роль клеток, экспрессирующих PTH-rP пока не установлена, но они могут вносить вклад в PTH-rP ингибирующий эффект на гипертрофию. Эти данные согласуются с предположением, что передача сигналов TGF-β необходима для соответствующей прогрессии прегипертрофических к гипертрофическим хондроцитам, а устранение этого ведет к нарушению зон пре- и гипертрофических ростовых пластинок.

Передача сигналов TGF-β регулирует также развитие свода черепа. Предполагается, что у мышей Tgfbr2^PRX-IKO дефект миграции клеток скелетогенной мезенхимы в свод черепа может приводить к отсутствию теменной и межтеменной костей за счет нарушения взаимодействий между передачей сигналов TFG-β и Msx2, Twist и Alx4 генами.