Как клетки транслируют пространственную информацию, предоставляемую градиентами хемоаттрактантов в непосредственное клеточное движение?

Хемотаксис является важным клеточным процессом в развитии и при патологических условиях, таких как метастазирование опухолей. Этот процесс ассоциирован со сложной последовательностью событий - реорганизацией актина, изменениями клеточной формы и возникновением полярности - это ведет к миграции клетки вдоль градиента хемоаттрактанта. Предыдущие исследования на Dictyostelium discoideum показали, что phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) белки рекрутируются в плазматической мембране по фронту клетки, в результате чего происходит локальная продукция липидного вторичного мессенджера PtdIns(3,4,5)P3. Напротив, phosphatase and tensin homologue (PTEN) рекрутируется в заднюю и боковые части клетки, где он дефосфорилирует PtdIns(3,4,5)P3.

Nishio et al. and Ferguson et al. расширили эти наблюдения, исследовав динамическое распределение phosphoinositides в первичных нейтрофилах. Обе группы изучали нейтрофилы, полученные от трансгенных мышей, которые экспрессировали pleckstrin homology (PH) домен из AKT/protein kinase B (PKB), слитый с green fluorescent protein (GFP), биозонд для PtdIns(3,4,5)P3. Экспрессия этой конструкции не влияет на хемотаксис и строго локализуется по фронту нейтрофилов. Итак, как же активность PI3K регулирует хемотаксис нейтрофилов? Ferguson et al. показали, что PI3Kγ^-/- клетки обнаруживают дефекты миграции по поверхности, покрытой фибриногеном, но не обнаруживают каких-либо дефектов хемотаксиса на голом стекле. Они также установили, что хотя инициальная фаза индуцируемой хемоаттрактантом поляризованной полимеризации актина нормальна у PI3Kγ нокаутов, пропорция клеток, которые остаются поляризованными в течение более длительного времени, снижена. Используя albumin-покрытые поверхности, Nishio et al. сообщили, что нейтрофилы от PI3Kγ^-/- мышей мигрируют примерно вдвое меньшей скоростью по сравнению с нормальными клетками. Nishio et al. также установили, что потеря PTEN не мешает хемотаксису нейтрофилов.

Итак, если PTEN не участвует в этом процессе, какая же фосфатаза регулирует дефосфорилирование PtdIns(3,4,5)P3? Потеря 5-phosphatase SHIP1 (SH2-domain-containing inositol 5-phosphatase-1) тяжело нарушает подвижность нейтрофилов. Ship1^-/- нейтрофилы имеют плоскую неполяризованную морфологию, что ассоциирует с повышенными уровнями PtdIns(3,4,5)P3. В градиенте хемоаттрактанта Ship1^-/- клетки не приобретают характерной поляризованной морфологии, а скорость миграции скорее снижается, чем повышается.

Вместе эти два исследования подтверждают результаты, полученные на модельной системе, что PtdIns(3,4,5)P3 влияют на клеточную подвижность. Хотя эти находки проливают свет на важную функцию PtdIns(3,4,5)P3, становится также ясным, что независимо от того, имеется ли недостаток или избыток этого вторичного мессенджера, клетки всё ещё могут двигаться в направлении хемоаттрактанта. Ferguson et al. полагают, что PtdIns(3,4,5)P3 не является гласным компонентом "neutrophil compass", тогда как Nishio et al. выдвигают модель, согласно которой PI3K и SHIP1 кооперативно ограничивают PtdIns(3,4,5)P3 проспективным ведущим краем. Они полагают, что PtdIns(3,4,5)P3 облегчают образование ведущих ламеллярных выпячиваний, которые необходимы для полной поляризации и подвижности, но не детерминируют их направление.