Роль Wntless

Pan, C-L. et al. C. elegans AP-2 and retromer control Wnt signaling by regulating MIG-14/Wntless. Dev. Cell 7 Jan 2008 (doi: 10.1016/j.devcel.2007.12.001) Article Belenkaya, T. Y. et al. The retromer complex influences Wnt secretion by recycling Wntless from endosomes to the trans-Golgi network. Dev. Cell 7 Jan 2008 (doi: 10.1016/j.devcel.2007.12.003) Article Yang, P-T. et al. Wnt signaling requires retromer-dependent recycling of MIG-14/Wntless in Wnt-producing cells. Dev. Cell 7 Jan 2008 (doi: 10.1016/j.devcel.2007.12.004) Article Franch-Marro, X. et al. Wingless secretion requires endosome-to-Golgi retrieval of Wntless/Evi/Sprinter by the retromer complex. Nature Cell Biol. 13 Jan 2008 (doi: 10.1038/ncb1678) Article Port, F. et al. Wingless secretion promotes and requires retromer-dependent cycling of Wntless. Nature Cell Biol. 13 Jan 2008 (doi: 10.1038/ncb1687) Article
Рисунки к статье Franch-Marro, X. et al. Рисунки к статье Port, F. et al.. FURTHER READING Hausmann, G. et al. Helping Wingless take flight: how WNT proteins are secreted. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8, 331–336 (2007) Article	Как производятся функциональные WNT белки и как их секреция регулируется, является важной точкой в области передачи сигналов WNT. Удалось связать трансмембранный белок Wntless (WLS) и retromer комплекс пути WNT. Чтобы выяснить механизмы, лежащие в основе функции retromer в клетках, продуцирующих WNT, группы Basler, Lin и Vincent получали мутантных Drosophila melanogaster по субъединице VPS35 retromer комплекса. Они показали? что потеря активности ретромера вызывает дефект в секреции Wingless ( D. melanogaster WNT белок), это впоследствие ведет к редукции экспрессии гена мишени для Wingless. Этот дефект может быть устранен путем избыточной экспрессии WLS. Уровни WLS существенно снижаются у vps35 мутантов, а биохимические показатели подтверждщают, что WLS используется retromer комплексом. Связь между ретромерной функцией и MIG-14 (Caenorhabditis elegans гомолог WLS) также была продемонстрирована у червей группами Garriga и Korswagen. mig-14 экспрессируется в WNT-продуцирующих клетках и генетически взаимодействует с ретромерными мутантами. Уровни MIG-14 достоверно снижены у vps-35 мутантов; в отсутствие ретромерного комплекса MIG-14 направляется в лизосомы. Следовательно, ретромерный комплекс модулирует доставку MIG-14. Эти работы приводят к выводу, что основной функцией ретромера в секреции WNT является обеспечение устойчивой поставки WLS белка в Golgi. Эта функция также, по-видимому, законсервирована и в клетках млекопитающих. WLS обнаруживается на плазматической мембране, в trans-Golgi сети и в пузырьках в клетках червей, мух и млекопитающих и ко-локализуется в ранними эндосомными маркерами. Локализация WLS в ранних эндосомах указывает на то, что WLS может быть интернализован с плазматической мембраны. В самом деле, WLS , как было установлено, ко-локализуется с субъединицами AP-2 комплекса, который участвует в clathrin-опосредованном эндоцитозе. Участие эндоцитоза в функции WNT также подтверждается находками Garriga с коллегами, которые показали, что у C. elegans dpy-23 ген кодирует субъединицу µ AP-2 clathrin adaptor комплекса и участвует в нескольких WNT-связанных процессах. У мутантов dpy-23, MIG-14 накапливается на или вблизи плазматической мембраны. Напротив, MIG-14 накапливается во внутриклеточных компартментах у мутантов vps-35. Эти находки указывают на то, что DPY-23/AP-2 и VPS-35 контролируют WNT секрецию путем регуляции рециклинга MIG-14/WLS Хотя существуют некоторые расхождения между разными модельными организмами, все сообщения подчеркивают модель, согласно которой WLS сопровождает WNT на плазматическую мембрану, где два белка д. диссоциировать. Вследствие диссоциации от WNT, WLS интернализуется посрдеством clathrin-обусловленного эндоцитоза и возвращается в Golgi retromer-зависимым способом.

Как производятся функциональные WNT белки и как их секреция регулируется, является важной точкой в области передачи сигналов WNT. Удалось связать трансмембранный белок Wntless (WLS) и retromer комплекс пути WNT.

Чтобы выяснить механизмы, лежащие в основе функции retromer в клетках, продуцирующих WNT, группы Basler, Lin и Vincent получали мутантных Drosophila melanogaster по субъединице VPS35 retromer комплекса. Они показали? что потеря активности ретромера вызывает дефект в секреции Wingless ( D. melanogaster WNT белок), это впоследствие ведет к редукции экспрессии гена мишени для Wingless. Этот дефект может быть устранен путем избыточной экспрессии WLS. Уровни WLS существенно снижаются у vps35 мутантов, а биохимические показатели подтверждщают, что WLS используется retromer комплексом.

Связь между ретромерной функцией и MIG-14 (Caenorhabditis elegans гомолог WLS) также была продемонстрирована у червей группами Garriga и Korswagen. mig-14 экспрессируется в WNT-продуцирующих клетках и генетически взаимодействует с ретромерными мутантами. Уровни MIG-14 достоверно снижены у vps-35 мутантов; в отсутствие ретромерного комплекса MIG-14 направляется в лизосомы. Следовательно, ретромерный комплекс модулирует доставку MIG-14.

Эти работы приводят к выводу, что основной функцией ретромера в секреции WNT является обеспечение устойчивой поставки WLS белка в Golgi. Эта функция также, по-видимому, законсервирована и в клетках млекопитающих.

WLS обнаруживается на плазматической мембране, в trans-Golgi сети и в пузырьках в клетках червей, мух и млекопитающих и ко-локализуется в ранними эндосомными маркерами. Локализация WLS в ранних эндосомах указывает на то, что WLS может быть интернализован с плазматической мембраны. В самом деле, WLS , как было установлено, ко-локализуется с субъединицами AP-2 комплекса, который участвует в clathrin-опосредованном эндоцитозе.

Участие эндоцитоза в функции WNT также подтверждается находками Garriga с коллегами, которые показали, что у C. elegans dpy-23 ген кодирует субъединицу µ AP-2 clathrin adaptor комплекса и участвует в нескольких WNT-связанных процессах. У мутантов dpy-23, MIG-14 накапливается на или вблизи плазматической мембраны. Напротив, MIG-14 накапливается во внутриклеточных компартментах у мутантов vps-35. Эти находки указывают на то, что DPY-23/AP-2 и VPS-35 контролируют WNT секрецию путем регуляции рециклинга MIG-14/WLS

Хотя существуют некоторые расхождения между разными модельными организмами, все сообщения подчеркивают модель, согласно которой WLS сопровождает WNT на плазматическую мембрану, где два белка д. диссоциировать. Вследствие диссоциации от WNT, WLS интернализуется посрдеством clathrin-обусловленного эндоцитоза и возвращается в Golgi retromer-зависимым способом.