Роль Генов Tuberous Sclerosis Complex

Ozcan, U. et al. Loss of the tuberous sclerosis complex tumor suppressors triggers the unfolded protein response to regulate insulin signaling and apoptosis. Mol. Cell 29, 541–551 (2008) Article
FURTHER READING Reiling, J. H. & Sabatini, D. M. Increased mTORC1 signaling UPRegulates stress. Mol. Cell 29, 533–535 (2008) Article	Потеря tuberous sclerosis complex (TSC) генов TSC1 и TSC2 ведет к конституитивной активации mammalian target of rapamycin complex-1 (mTORC1) и нижестоящих сигнальных компонентов, приводя в результате к инсулиновой резистентности, развитию опухолей и нейрологических нарушений. Hotamisligil с коллегами установили ранее нераспознанную связь между двумя важными, высоко консервативными путями - mTORC1 и endoplasmic reticulum (ER)-stress путями - и продемонстрировали, что ER сцеплен с mTOR путем, чтобы контролировать пищевой гомеостаз, действие инсулина и жизнеспособность. В предыдущей работе из лаб. Hotamisligil было показано, что ожирение вызывает стресс ER и способствует развитию резистентности к инсулину, что и побудило авт. исследовать, не может ли блок передачи сигналов insulin, который ассоциирует с потерей TSC генов, также приводить к ER стрессу. В самом деле, и Tsc1^{- /-} и Tsc2^{- /-} mouse embryonic fibroblasts (MEFs) обнаруживали увеличение маркеров ER стресса, включая повышенное фосфорилирование PERK, повышенную экспрессию генов, участвующих в unfolded protein response (UPR) и активации JNK, важного негативного регулятора передачи сигналов insulin receptor (IR). Восстановление функции TSC в TSC-нокаутных MEFs устраняло этот эффект. Эти находки были подтверждены in vivo с TSC-мутантными модельными мышами и на TSC пациентах. Ингибирование передачи сигналов mTOR с помощью cycloheximide или rapamycin, а также путем воздействия 4-phenyl butyric acid (PBA) - химического хаперона, который стабилизирует белки в их нативной конформации - супрессировало позитивную регуляцию UPR маркеров. Эти находки подчеркивают повышенную трансляцию в качестве возможной причины активации UPR в TSC-мутантных клетках. Нарушение активации пути mTORC1 запускает петлю негативной обратной связи, которая блокирует передачу сигналов IR. Такое ингибирование наиболее очевидно в TSC-мутантных клетках. Обработка с помощью PBA устраняет ингибирование передачи сигналов IR, как это было оценено по уровням insulin-stimulated phospho-IRS1 (IR-substrate-1), IRS2 и phospho-AKT/PKB. Более того, такое воздействие облегчает деградацию IRS1 и IRS2, сталкивающихся в клетках, подвергшихся воздействию продолжительного ER стресса. Эти результаты подчеркивают, что ER стресс является важным этиологическим фактором в регуляции ингибирования IR. Каким может быть функциональное значение повышенного ER стресса в TSC-мутантных клетках? Повышенная депривация глюкозы индуцирует клеточную гибель TSC-мутантных клеток, которая может усиливаться с помощью воздействия PBA. Кроме того, индукция ER стресса (используя tunicamycin или thapsigargin) ведет к увеличению апоптоза TSC-дефицитных клеток чувствительным к rapamycin способом in vitro и in vivo. Итак потеря TSC вызывает повышение активности mTOR, приводящей к усилению ER стресса, который регулирует ингибирование IR. В этой связи ER стресс сенсибилизирует также клетки к апоптозу. Очевидно, что ER стресс играет критическую роль в интеграции метаболических и реакций выживания посредством пути mTORC1. Эти находки имеют важное значение для болезней, ассоциированных с дерегуляцией mTORC1 (ожирение, диабет и рак), поэтому разработка более избирательных и менее токсичных агентов для запуска пути ER-стресса может стать новой терапевтической возможностью, напр., для избирательного убийства опухолевых клеток.

Потеря tuberous sclerosis complex (TSC) генов TSC1 и TSC2 ведет к конституитивной активации mammalian target of rapamycin complex-1 (mTORC1) и нижестоящих сигнальных компонентов, приводя в результате к инсулиновой резистентности, развитию опухолей и нейрологических нарушений. Hotamisligil с коллегами установили ранее нераспознанную связь между двумя важными, высоко консервативными путями - mTORC1 и endoplasmic reticulum (ER)-stress путями - и продемонстрировали, что ER сцеплен с mTOR путем, чтобы контролировать пищевой гомеостаз, действие инсулина и жизнеспособность.

В предыдущей работе из лаб. Hotamisligil было показано, что ожирение вызывает стресс ER и способствует развитию резистентности к инсулину, что и побудило авт. исследовать, не может ли блок передачи сигналов insulin, который ассоциирует с потерей TSC генов, также приводить к ER стрессу. В самом деле, и Tsc1^{- /-} и Tsc2^{- /-} mouse embryonic fibroblasts (MEFs) обнаруживали увеличение маркеров ER стресса, включая повышенное фосфорилирование PERK, повышенную экспрессию генов, участвующих в unfolded protein response (UPR) и активации JNK, важного негативного регулятора передачи сигналов insulin receptor (IR). Восстановление функции TSC в TSC-нокаутных MEFs устраняло этот эффект. Эти находки были подтверждены in vivo с TSC-мутантными модельными мышами и на TSC пациентах.

Ингибирование передачи сигналов mTOR с помощью cycloheximide или rapamycin, а также путем воздействия 4-phenyl butyric acid (PBA) - химического хаперона, который стабилизирует белки в их нативной конформации - супрессировало позитивную регуляцию UPR маркеров. Эти находки подчеркивают повышенную трансляцию в качестве возможной причины активации UPR в TSC-мутантных клетках.

Нарушение активации пути mTORC1 запускает петлю негативной обратной связи, которая блокирует передачу сигналов IR. Такое ингибирование наиболее очевидно в TSC-мутантных клетках. Обработка с помощью PBA устраняет ингибирование передачи сигналов IR, как это было оценено по уровням insulin-stimulated phospho-IRS1 (IR-substrate-1), IRS2 и phospho-AKT/PKB. Более того, такое воздействие облегчает деградацию IRS1 и IRS2, сталкивающихся в клетках, подвергшихся воздействию продолжительного ER стресса. Эти результаты подчеркивают, что ER стресс является важным этиологическим фактором в регуляции ингибирования IR.

Каким может быть функциональное значение повышенного ER стресса в TSC-мутантных клетках? Повышенная депривация глюкозы индуцирует клеточную гибель TSC-мутантных клеток, которая может усиливаться с помощью воздействия PBA. Кроме того, индукция ER стресса (используя tunicamycin или thapsigargin) ведет к увеличению апоптоза TSC-дефицитных клеток чувствительным к rapamycin способом in vitro и in vivo. Итак потеря TSC вызывает повышение активности mTOR, приводящей к усилению ER стресса, который регулирует ингибирование IR. В этой связи ER стресс сенсибилизирует также клетки к апоптозу.

Очевидно, что ER стресс играет критическую роль в интеграции метаболических и реакций выживания посредством пути mTORC1. Эти находки имеют важное значение для болезней, ассоциированных с дерегуляцией mTORC1 (ожирение, диабет и рак), поэтому разработка более избирательных и менее токсичных агентов для запуска пути ER-стресса может стать новой терапевтической возможностью, напр., для избирательного убийства опухолевых клеток.