Как ткани регулируют размер? Это вопрос занимает ученых с давних пор и хотя идентифицированы некоторые генетические регуляторы размеров органов у такх организмов как Drosophila melanogaster, регуляция размеров органов у млекопитающих всё ещё неясна. Являются ли YAP и Yorkie ключами?

Yorkie (YKI) является транскрипционным ко-активатором, участвующим в Hippo (HPO) киназном пути, который супрессирует рост тканей у дрозофил. Его гомологом у млекопитающих является YAP. Путь Hippo, который как полагают, законсервирован у млекопитающих, как недавно было показано, противодействует функции YKI. Duojia Pan с коллегами исследовали, как это достигается. Используя нагруженную эпитопом версию YKI в клетках Drosophila in vitro, авт. показали, что интактный HPO-Salvador (SAV)-Warts (WTS) путь приводит в результате к фосфорилированию YKI и элиминации его из ядра. YAP, как известно, фосфорилируется с помощью AKT по S127, а консервативный сайт у YKI присутствует в положении S168. Принимая во внимание, что WTS относится к тому же самому семейству киназ. что AKT, кажется вполне объяснимо, что WTS д. фосфорилировать YKI. Некоторые in vitro и in vivo эксперименты показали, что S168 является главным сайтом, посредством которого WTS регулирует YKI. Напр., зависимая от условий экспрессия мутантного белка YKI S168A, который не может быть фосфорилирован приводит к избыточному росту глаз и гибели у некоторых мух, а нарушение пути Hippo приводит к накоплению в ядре YKI. Следовательно, путь Hippo регулирует рост ткани с помощью фосфорилирования YKI в S168 и элиминации его из ядра.

Авт. затем использовали сходство в регуляции YKI и YAP для дальнейшего картирования пути Hippo у млекопитающих. Они установили, что фосфорилирование S127 с помощью пути Hippo регулирует также ядерную локализацию YAP in vitro. Так может ли YAP регулировать размеры органов? Чтобы ответить на этот вопрос, Pan с коллегами получили регулируемый tetracycline трансген Yap, который экспрессировался только в печени мышей. Такие мыши имели более крупную печень по сравнению с контролем за счет усиления клеточной пролиферации скорее, чем увеличения размеров клеток. Кроме того, такой избыточный рост зависел от YAP, т.к. печень возвращалась к нормальному размеру, когда экспрессия трансгена выключалась. Анализ микромассивов показал, что YAP индуцирует экспрессию генов, ассоциированных с пролиферацией и генов, которые супрессируют апоптоз, эта комбинация становится туморогенной у таких мышей.

Исследование раковых клеточных линий человека показало, что YAP избыточно экспрессируются во многих из них. Однако, необходимы дальнейшие исследования для определения, как нарушается функция YAP при туморогенезе у людей. Эти исследования помогают понять функцию пути Hippo в регуляции размеров органов и в развитии опухолей.

Supplemental Data for Dong et al., Cell 130, pp. 1120-1133

Document S1. Eight Figures, Supplemental Experimental Procedures, and Supplemental References

Table S1. List of Genes that Are Induced by YAP in the ApoE/rtTA-YAP Livers 2 Weeks after Dox Exposure, above a 2-Fold Cutoff