Роль передачи паракринных сигналов с помощью vascular endothelial growth factor (VEGF) для формирования и поддержания кровеносных сосудов изучается активно. Lee et al. (2007) сообщили о неожиданных результатах, показавших, что эндогенный VEGF продуцируется эндотелиальными клетками и также является критичским в сосудисттом гомеостазе.

Функция VEGFs в формировании и росте кровеносных сосудов хорошо охарактеризована. Помимо VEGFs сосудистый рост также зависит от билатеральной передачи паракринных сигнальных факторов, включая platelet-derived growth factor (PDGF) и angiopoietins (Ang), которые участвуют в стабилизации васкулатуры и защите эндотелия, путем предоставления сигналов выживания (Figure 1). Превалирует мнение, что эндотелиальные клетки защищают самих себя с помощью секретируемого PDGF-B, который влияет на перициты (покрывающие кровеносные сосуды), которые в свою очередь секретируют Ang1, приводя к стабилизации кровеносных сосудов (von Tell et al., 2006). Считалось до последнего времени, что эндотелиальные клетки не продуцируют VEGF (Maharaj et al., 2006), но в данном номере журнала, Lee et al. (2007) получили неожиданный результат, что эндогенный VEGF продуцируется эндотелиальными клетками и является важным для гомеостаза сосудов. Они продемонстрировали, что в отсутствие своего собственного аутокринного VEGF, эндотелиальные клетки совершают самоубийство, приводящее к повреждениям коллатералей за счет

Figure 1. Paracrine and Autocrine Effects of Growth Factors in Capillaries (A) During steady-state conditions paracrine angiopoietin-1 (Ang1) and low levels of paracrine vascular endothelial growth factor (VEGF) are produced by pericytes and other cell types associated with the endothelium. Lee et al. (2007) show that VEGF produced by endothelial cells promotes intracellular autocrine stimulation of VEGFR2 that supports endothelial cell survival. (VEGFR-2-P, phosphorylated VEGFR2.) (B) Several pathways are activated during the formation of new blood vessels (angiogen-esis). VEGF production increases in response to ischemia/tissue hypoxia that is in part responsible also for autocrine production of Ang2 involved in pericyte detachment (Yan-copoulos et al., 2000). VEGF and placental growth factor (PIGF) as well as stroma-derived factor-1 (SDF-1) —produced by perivascular myofibroblasts—recruit mononuclear cells into the perivascular space by binding to the receptors VEGFR1 and CXCR4, respectively (Grunewald et al., 2006; Luttun et al., 2002). These cells and related macrophages produce additional angiogenic factors including VEGF, VEGF-C, and VEGF-D, and they may in some cases be responsible for why tumors are refractory to continued anti-VEGF treatment (Shojaei et al., 2007).

блокирования сосудистого трафика и индукции тромбоза. Накопление таких повреждений в разных регионах всей сосудистой системы ведет к катострофическому коллапсу кровообращения и гибели мышей, дефицитных по эндотелиальному VEGF (Lee et al., 2007).

Lee et al. специфически делетировали VEGF в эндотелиальных клетках и в зрелых гематопоэтических клетках мышей, используя сосудистую эндотелиальную cadherin-управляемую Cre рекомбиназу. Они установили, что мыши, лишенные VEGF в своих эндотелиальных клетках имеют признаки тяжелой недостаочности сердечно-сосудистой системы, такие как кровоизлияния, микроинфаркты, разрушение эндотелиальных клеток и контракции сосудов. Интересно, что Lee et al. не обнаруживали подобного фенотипа, если делетировали только один аллель эндотелиального VEGF гена у мышей, несмотря на то, что одиночный аллель VEGF недостаточен для поддержания развития мышиных эмбрионов (Carmeliet, 2005; Red-Horse et al., 2007). Более того, хотя в предыдущих исследованиях было показано, что внутриклеточный VEGF также регулирует жизнеспособность гематопоэтических стволовых клеток (Gerber et al., 2002), но такого эффекта не было обнаружено в данном исследовании, где воздействию подвергались более зрелые клетки.

Lee et al. сообщили, что экзогенный VEGF неспособен компенсировать потерю эндогенного VEGF в эндотелиальных клетках, несмотря на тот факт, что, передача сигналов посредством VEGFR2 активирует несколько нижестоящих путей, включая и PI3K/AKT путь, ответственный за клеточную жизнеспособность (Olsson et al., 2006). VEGFR2 передает сигнал клеточной жизнеспособности также в нервной системе, где периоды относительной гипоксии могут провоцитовать экспрессию VEGF. Эта функция может быть слегка ослаблена при amyotrophic lateral sclerosis (ALS), который характеризуется дегенерацией моторных нейронов (Lambrechts and Carmeliet, 2006). В самом деле, пациенты с ALS экспрессируют генетически отличимый аллель VEGF, который обнаруживает пониженную транскрипцию и трансляцию VEGF, пониженные уровни VEGF и повышенную чувствительность к болезни.

Находки Lee et al. проливают новый свет на передачу сигналов VEGF в эрндотелиальных клетках. McDonald and colleagues показали, что удаление экзогенного паракринного VEGF — напр.. путем использования растворимого VEGFR — ведет к упрощению сосудистой сети в тканях, характеризующейся фенестрированным эндотелием (Kamba et al., 2006). У взрослых мышей обработка tyrosine kinase ингибитором низкого мол. веса, который нацелен на VEGFR2, а также некоторыми др. tyrosine kinases приводит к столь же значительной редукции плотности кровеносных сосудов. Внеклеточные ингибиторы VEGF не влияют на жизнеспособность эндотелиальных клеток в культуре; однако, Lee et al. (2007) показали, что малого веса tyrosine kinase ингибитор, действуя на внутриклеточном уровне, ингибирует жизнеспособность эндотелиальных клеток, если отсутствуют др. факторы роста. Это может быть частично связано с внутренней аутокринного VEGF петлей в эндотелиальных клетках. Результаты ингибирования передачи сигналов VEGF показывают, что как аутокринный, так и паракринный VEGF — который продуцируется в небольших количествах многими неэндотелиальными клетками разных тканей — являются критическими для поддержания кровеносных сосудов. Тирозинкиназные ингибиторы и антитела против VEGF могут упрощать обычные кровеносные сосуды. это важно, т.к. эти соединения используются в клинике для предотвращения образования кровеносных сосудов в опухолях.

Важность внутриклеточного аутокринного VEGF, продуцируемого эндотелиальными клетками для поддержания сосудистой сети явилось неожиданностью. Кроме того и др. члены семейства VEGF также могут участвовать в нео-васкулярном росте. VEGF-C и VEGF-D, как первоначально думали участвуют только в лимфогенезе, могут также участвовать в патологическом ангиогенезе (Laakkonen et al., 2007). Более того, VEGF-B — наиболее слабо изученный член семейства — может способствовать сосудистой функции преимущественно в тканях, таких как сердце и коричневая жировая ткань, где он экспрессируется на высоком уровне.