До наступления эры антибиотиков в начале ХХ в. «солнечная терапия» оставалась единственным эффективным способом лечения туберкулеза. Однако никто не знал, почему больные, проведя несколько месяцев на горных курортах, часто выздоравливали. Аналогичный метод в 1822 г. использовал врач из Варшавы для лечения другой распространенной болезни — рахита, развивающегося преимущественно в раннем детстве. Заболевание характеризуется нарушением процесса образования костной ткани и проявляется искривлением позвоночника, костей ног, деформацией грудной клетки. Резкое повышение заболеваемости рахитом в Европе наблюдалось в XVIII—XIX вв. и было связано с развитием промышленности и массовым переселением сельских жителей в города. Тогда-то упомянутый выше польский врач обратил внимание на то, что среди деревенских детей рахит почти не встречается, а болезнь поддается лечению, если увеличить время пребывания на

В 1824 г. немецкие ученые обнаружили, что масло, полученное из печени трески, приостанавливает патологический процесс. Однако данный метод лечения не получил тогда широкого распространения — отчасти потому, что было не известно, какие именно компоненты рыбьего жира обладают целебными свойствами. В начале ХХ в. исследователи обнаружили, что если крысам с искусственно вызванным рахитом скармливать шкуру животных, подвергшуюся длительному воздействию солнечных лучей, то наблюдается такой же эффект,как при введении в их рацион рыбьего жира. В 1922 г. лечебное вещество было идентифицировано и названо витамином D. После этого «витальные амины» (витамины) стали предметом многочисленных исследований, а изучение механизма образования витамина D изменило представление о нем как о веществе, которое человек получает только

Наличие четкой связи между дефицитом витамина D и развитием рахита побудило ученых к детальному изучению механизма его действия.

ОБРАЗОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ФОРМЫ ВИТАМИНА D

Термин «витамин D» относится к двум немного различающимся веществам — витамину D3, который синтезируется в коже человека, и витамину D2, получаемому с пищей. Оба они подвергаются в организме ряду ферментативных превращений с образованием активной формы — 1,25 D

Оказалось, что он влияет на обмен веществ, особенно фосфора и кальция. Дефицит витамина D приводит к нарушению всасывания кальция в кишечнике и снижению его аккумуляции в костях. Кроме того, появились свидетельства того, что «солнечный витамин» обладает противораковым действием и служит регулятором иммунного ответа. При этом многие ценные качества проявляются особенно сильно, когда его уровень в крови существенно превышает тот, что характерен для большинства популяций. Все эти факты вместе с эпидемиологическими данными подкрепляют представление о том, что дефицит витамина D приводит к развитию различных серьезных заболеваний.

Вездесущие переключатели

Человек может получать витамин D с отдельными продуктами (например, жирной рыбой), а также с некоторыми пищевыми добавками. Однако наш организм способен и сам его вырабатывать в ходе химических реакций, протекающих в коже под действием ультрафиолетового света диапазона В (УФВ). Если мы изо дня в день будем достаточно долго находиться на солнце, то не будет нужды получать витамин D с пищей. Правда, солнечных дней в умеренных широтах не так много, и дефицит витамина

Термин «витамин D» обычно относится к двум сходным веществам, каждое из которых имеет свой источник. Витамин D3, известный также под названием «холекальциферол», образуется под действием УФВ-света в клетках кожи (кератиноцитах) из 7-дегидрохолестерола, продукта расщепления холестерола. продукта расщепления холестерола. Витамин D2, или эргокальциферол, является производным одного из растительных стеролов; его молекулярная структура немного отличается от структуры D3. Однако обе эти формы биологической активностью не обладают. Каждая из них должна пройти ряд ферментативных превращений в ходе процесса, называемого гидроксилированием, с присоединением воды и образованием 25-гидроксивитамина D (25

Такое превращение происходит в основном в печени, но его могут осуществлять и различные типы клеток кожи. 25 D преобладает в популяции этих циркулирующих в организме молекул. По мере надобности он претерпевает дальнейшую трансформацию — еще раз гидроксилируется и превращается в 1,25-дигидровитамин D (1,25 D). Фермент 1-альфа-гидроксилаза, катализирующий данный процесс, был впервые обнаружен в почках, и за образование большей части циркулирующего в организме 1,25 D отвечают процессы, протекающие в этом

Недавно исследователи обнаружили, что упомянутый фермент вырабатывают и многие другие системы и ткани организма — клетки иммунной системы, кожи и т.д., так что в них тоже происходит трансформация 25 D. Процесс образовывания биологически активного 1,25 D под действием УФ-света в коже происходит от самого начала до конца. И все же основная масса 1,25 D вырабатывается из 25 D, циркулирующего в организме, другими тканями, о чем еще совсем недавно ученые и не догадывались. Становится ясно, почему способность к локальному образованию активной формы витамина D для собственных нужд так важна для некоторых

1,25 D участвует в переключении генов в рабочее состояние и обратно практически во всех тканях человека. Он связывается с белком (рецептором витамина D (VDR)), который вместе со своим «компаньоном» (рецептором ретиноида-х (RXR)) присоединяется к участку клеточной ДНК, примыкающему к целевому гену, и запускает его транскрипцию. Процесс заканчивается появлением в клетках

Заставив клетку синтезировать новый белок, 1,25 D изменяет ее функцию. Способность активировать гены в самых разных клетках лежит в основе многосторонности физиологического действия витамиа D. Поскольку последний, вырабатываясь в одной ткани, циркулирует по всему телу и влияет на функционирование многих органов, он в какой-то степени уподобляется гормонам. Фактически VDR относится к семейству белков, называемых ядерными рецепторами, которые опосредуют действие таких мощных стероидных гормонов,эстроген и

Предположительно 1,25 D регулирует работу не менее 1 тыс. генов, прежде всего участвующих в метаболизме кальция. За последние 20 лет обнаружено множество других генов, «управляемых» витамином D, в том числе играющих клю- чевую роль в системах защиты клеток от различных воздействий.

Надежный защитник

В 1980-х гг. стали появляться свидетельства того, что витамин D предотвращает раковую трансформацию клеток. На это указывают многочисленные эпидемиологические данные: чем меньше человек получает солнечного света, тем выше для него становится вероятность

В опытах на мышах, страдающих раком головы и шеи, показано, что вещество EB1089, синтетический аналог 1,25 D, снижает скорость опухолевого роста на 80%. Аналогичные результаты получены на экспериментальных животных, у которых был рак предстательной и молочных желез. Идентифицированы гены, активируемые ЕВ1089. Отличительной особенностью опухолевых клеток является их безудержное деление, и EB1089 подавляет данный процесс, изменяя активность целого ряда генов. Один вестен тем, что он опосредует остановку деления клеток с поврежденной ДНК и тем самым уменьшает вероятность их превращения в раковые. Кроме того, EB1089 активи- рует гены, отвечающие за дифференцировку раковых клеток, — переход их в более зрелое состояние с ограниченной склонностью к пролиферации. Благодаря всем этим свойствам EB1089 можно считать кандидатом на

ИСТОЧНИКИ ВИТАМИНА D

Витамины D3 и D2 исходно содержатся в некоторых пищевых продуктах или же добавляются в них. С пищей наш организм получает гораздо меньше витамина D, чем его образуется при УФ-облучении

Рыбий жир (1 ст. ложка): 1360 МЕ D3

Блюда из тунца, сардин, скумбрии, лосося (по 100 г): 200—360 МЕ D3

Шиитаке (грибы): свежие — 100 г 100 МЕ D2 сушеные —100 г 1600 МЕ D2

Яичный желток: 20 МЕ D3 или D2 Витаминизированные продукты: апельсиновый сок или хлопья из злаков (одна порция): 60–100 МЕ D3 или D2

Пребывание на солнце без верхней одежды, (15—20 мин, летний день, светлая кожа): 10 000 МЕ D3

ОРГАНЫ И ТКАНИ, НА КОТОРЫЕ ВЛИЯЕТ ВИТАМИН D

Белок VDR (см. выше) присутствует в клетках многих органов и тканей, а также элементах иммунной системы, с которыми он разносится по всему организму. Таким образом, активная форма витамина D влияет на функционирование генов в клетках, несущих VDR. Ниже перечислены некоторые из мишеней 1,25 D

Печень Нервные клетки Поджелудочная железа Паращитовидная железа Предстательная железа Кожа Костная ткань Головной мозг Молочные железы Жировая ткань Кишечник Клетки иммунной системы Почки

Исследователи нашей лаборатории в Мак-Гиллском университете занялась изучением противоопухолевого действия витамина D еще в 2004 г., после того как мы случайно обнаружили, что 1,25 D управляет совершенно не известной ранее системой физиологической защиты. За последние годы учеными, которые занимаются сканированием участков генома человека, опосредующих действие витамина D, обнаружено множество генов, работа которых регулируется данным витамином. Участки, названные VDRE (от vitamin D response elements), примыкают к генам, активируемым белковым комплексом VGR-RXR. В сотрудничестве с исследователями из Монреальского университета мы разработали специальную компьютерную программу для сканирования генома с целью выявления VDRE-элементов и их локализации.

Эта работа не только помогла лучше понять некоторые аспекты противоракового действия витамина D, но и позволила выявить VDRE, которые примыкают к двум генам, кодирующим пептиды кателицидин и дефензин-бета-2, обладающие противомикробной активностью. Эти низкомолекулярные вещества — природные антибиотики широкого спектра действия — активны в отношении многих бактерий, вирусов и грибов. Опыты на культурах клеток человека показали, что 1,25 D слабо влияет на выработку пептида дефензин-бета-2. Однако когда мы использовали культуры клеток иммунной системы и кератиноцитов, эффект был совершенно иным. Затем нами было показано, что иммунные клетки, инкубированные с 1,25 D, при контакте с патогенами высвобождают вещества (прежде всего кателицидин),

Наши исследования продолжили коллеги из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Филип Лиу (Philip Liu) и Роберт Молдин (Robert Modlin). В прошлом году они обнаружили, что иммунные клетки человека в присутствии компонентов клеточной стенки бактерий инициируют выработку белков VDR и фермента, превращающего циркулирующий в организме 25 D в биологически активный 1,25 D, что приводит к синтезу кателицидина, активного в отношении целого ряда бактерий, и особенно Mycobacterium tuberculosis. Таким образом, впервые получены данные, объясняющие механизм действия солнечного света на больных туберкулезом: последний запускает массовый синтез витамина D — материала, необходимого для выработки иммунными клетками природного антибиотика, уничтожающего туберкулезные

Наши знания о физиологическом действии витамина D продолжали пополняться. Так, способность 1,25 D блокировать пролиферацию раковых клеток связана с необходимостью уничтожения клеток кожи,ДНК которых повреждается при избыточном УФ-облучении. Такие клетки могут со временем трансформироваться в раковые. Возможно, противомикробная активность витамина D служит адаптацией, позволяющей компенсировать его супрессорную роль в отношении некоторых других иммунных

Многие по своему опыту знают, что слишком долгое пребывание на солнце вызывает ожог, проявляющийся образованием волдырей и воспалением. Небольшое воспаление — это составная часть иммунного ответа на ранение и инфекцию, однако бурная воспалительная реакция бывает опасна. В данном контексте уже не вызывают удивления многочисленные свидетельства того, что 1,25 D оказывает противовоспалительное действие, влияя на взаимодействие между иммунными клетками. Известно, что разные компоненты иммунной системы общаются друг с другом,

СКОЛЬКО ВИТАМИНА 25 D НАМ НЕОБХОДИМО? Выше 150 нг Симптомы отравления и гиперкальциемия

30–60 нг ОПТИМАЛЬНЫЙ ДИАПАЗОН

20–29 нг НЕДОСТАТОЧНО Нарушается всасывание кальция

0–19 нг ДЕФИЦИТ Симптомы рахита Повышение риска онкологических заболеваний Отсутствие пептидов, опосредующих устойчивость к инфекциям

Концентрация 25 D в сыворотке крови, нг/мл Оценки уровня витамина D в организме основываются на определении концентрации 25 D в сыворотке крови. 30—45 нг/мл — это минимальные концентрации, обеспечивающие нормальную плотность костной ткани; при концентрациях ниже 30 нг/мл возникают проблемы со здоровьем, а при 150 нг/мл развивается гиперкальциемия и симптомы отравления.

секретируя особые вещества — цитокины, запускающие определенный тип иммунного ответа. Витамин D, как показано, предотвращает слишком сильное воспаление, блокируя общение иммунных клеток посредством цитокинов. Первые свидетельства влияния витамина D на воспаление были получены в опытах на животных в 1990-х гг. Обнаружилось, что мыши, получавшие 1,25 D, не давали бурной воспалительной реакции на ранения и химический ожог динитробензолом, в отличие от грызунов, страдающих дефицитом витамина D. Обнаружение иммуносупрессорной активности у витамина D открыло новые возможности терапевтического применения данного вещества и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, предположительно связанных с гиперпродукцией цитокинов. Среди таких болезней — диабет, рассеянный склероз, хроническое воспаление слизистой желудочно-кишечного

Стало окончательно ясно, что способностью к использованию циркулирующего в организме 1,25 D и превращению 25 D в активную форму обладают самые разные клетки, в том числе и иммунные. Следовательно, противовоспалительное действие 1,25 D не ограничивается клетками кожи и проявляется не только при солнечных ожогах.

Масштабный дефицит?

Как только выяснилось, что роль 1,25 D вовсе не сводится к регуляции уровня кальция, многочисленные эпидемиологические данные о корреляции дефицита витамина D с риском развития рака, аутоиммунных и инфекционных заболеваний предстали в новом свете. Обнаружилось, что физиологическая роль витамина D проявляется в полной мере, только когда уровень в крови 25 D превышает величину

ОБ АВТОРАХ Лус Тавера-Мендоса (Luz Tavera-Mendoza) и Джон Уайт (John White) работают в Мак-Гиллском университете и занимаются исследованиями механизма дей- ствия витамина D. Они прояснили некоторые аспекты влияния последнего на частоту возникновения определенных форм рака, а также обнаружили, что ви- тамин D регулирует работу некоторых генов, опосредующих восприимчивость к инфекциям. Сейчас Тавера-Мендоса проходит стажировку в Гарвардской медицинской школе, где занимается выяснением связи между дефицитом витамина D и развитием рака молочной железы. Оба автора принимают в зимние месяцы витаминизированные добавки: Уайт — 4000 МЕ D3 в сутки, Тавера-Мендоса — 1000 МЕ.

характерную для многих популяций. Все, кто занимался изучением влияния витамина D на здоровье человека, пришли к единодушному мнению, что у большинства жителей регионов, расположенных в средних широтах, содержание в организме этого витамина далеко от

УФ-свет диапазона В проникает через атмосферу Земли в достаточно большом количестве круглый год только в экваториальной зоне, жители средних широт получают его в основном летом. Соответственно концентрация циркулирующего в организме 25 D у этих людей в среднем уменьшается с повышением широты, хотя не у всех в одинаковой степени: одни получают больше витамина D, чем обычно, с пищей, другие живут в высокогорных районах. Участие витамина D в регуляции активности специфических генов определяет и широтную зависимость вероятности таких серьезных аутоиммунных заболеваний, как рассеяный склероз.

В основе этого хронического, постепенно прогрессирующего заболевания лежит разрушающее действие иммунных клеток на защитную миелиновую оболочку нервных волокон центральной нервной системы. Болезнь встречается среди жителей далеких от экватора регионов Северной Америки, Европы и Австралии намного чаще, чем среди жителей тропиков. Она обостряется к весне, поскольку уровень циркулирующего в организме 25 D падает особенно сильно в предшествующие зимние месяцы, и отступает осенью, после интенсивного образования

Аналогичная картина наблюдается у больных диабетом с аутоиммунной составляющей и у лиц, страдающих болезнью Крона (хроническое воспаление слизистой аутоиммунного происхождения), а также при некоторых онкологических заболеваниях. Так, частота встречаемости рака мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки и яичников среди жителей северных регионов США вдвое выше,

Хронический дефицит витамина D приводит к повышению риска развития целого ряда серьезных заболеваний. Ниже перечислены некоторые эпидемиологические данные:

При концентрации 25 D в сыворотке крови ниже 20 нг/мл на 30-50% повышается риск развития рака таких органов, как молочная железа, предстательная железа, толстая кишка

Среди женщин, живущих в высоких широтах (Норвегии, Исландии и т.д.), рак яичников встречается в пять раз чаще, чем у жительниц экваториальных стран

Риск развития той или иной формы рака у жительниц штата Небраска старше 55 лет, получавших ежедневно 1100 МЕ витамина D3 в течение трех лет, был на 70% ниже, чем у тех, кто получал плацебо

Для пациентов с концентрацией 25 D в сыворотке крови выше 40 нг/ мл вероятность развития рассеянного склероза на 62% меньше, чем для тех, у кого она не превышает 25 нг/мл

Жители Финляндии, которые в первый год жизни получали ежедневно 2000 МЕ витамина D3, заболевали диабетом I типа на 80% реже, чем те, которые этот курс витаминотерапии не проходили

Проведены также исследования по выявлению корреляции между частотой ряда заболеваний и концентрацией 25 D в сыворотке крови. Ученые из Гарвардской школы здравоохранения проанализировали взятые из архивов образцы крови 7 млн служащих Армии США, а также просмотрели их медицинские карты, с тем чтобы выявить заболевших рассеянным склерозом в период с 1992 по 2004 г. Показано, что среди лиц с концентрацией 25 D в момент взятия крови выше 40 нг/мл заболевших на 62% меньше, чем среди тех, у кого данная величина была ниже 25

Определение концентрации 25 D в крови — обычный метод оценки содержания витамина D в организме. Согласно общепринятым стандартам, основанным на данных о количестве этого витамина, которое необходимо для нормального развития костей, 30—45 нг/мл — это минимальные допустимые величины. При уровне 21—29 нг/мл часто отмечается истончение костной ткани, а некоторые симптомы рахита появляются уже при 20 нг/мл; при этом возрастает риск развития рака толстой

К сожалению, низкие концентрации витамина D в крови — обычное явление, часто встречающееся зимой. Так, обследование, проведенное в феврале и марте 2005 г. 420 здоровых женщин в странах Северной Европы, расположенных на разных широтах — Дании (Копенгаген, 55°), Финляндии (Хельсинки, 60°), Ирландии (Корк, 52°) и Польше (Варшава, 52°), — показали, что у 92% девочек-подростков уровень 25 D был менее 20 нг/мл, а у 37% из них наблюдался острый дефицит: содержание витамина не превышало

На уровень витамина D влияют и другие факторы, а не только место проживания. Так, в коже белых людей это вещество синтезируется в шесть раз быстрее, чем у чернокожих, поскольку у последних содержится больше меланина,препятствующего проникновению УФ-излучения в кожу. В результате у афроамериканцев уровень 25 D вдвое ниже, чем у живущих рядом с ними белых.

ГЛОБАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

Единственным источником витамина D для большинства людей являются клетки кожи, в которых этот витамин образуется при облучении УФ-светом диапазона В, поэтому его концентрация в организме человека зависит от места проживания и времени года. Зимой в северных регионах интенсивность УФВ-излучения так мала, что витамин D в коже совсем не синтезируется. Те, кто живут в районе экватора, получают много солнечного света круглый год, соответственно и витамин D присутствует в их организме в достаточном количестве

Снижению уровня витамина D способствует также опасение, что УФ-облучение приводит к повреждению ДНК клеток кожи. Применение солнцезащитных кремов может снизить скорость синтеза витамина D на 98%. А между тем наиболее интенсивно его образование происходит в слегка порозовевшей от загара коже. Для большинства жителей Северной Америки с белой и смугловатой кожей для этого достаточно побыть летом на солнце в течение 15 мин в период от 10 до

Жителям умеренных широт имеет смысл принимать соответствующие пищевые добавки. Минимальная суточная доза для детей, рекомендованная Американской академией педиатрии, составляет 200 международных единиц (МЕ), однако многие считают эту величину ниже оптимальной даже для профилактики рахита. Минимальная рекомендуемая доза для взрослых жителей Северной Америки и Европы — от 200 до 600 МЕ в зависимости от возраста. Правда, исследователи из Гарвардской школы здравоохранения и других медицинских учреждений, сопоставив в 2006 г. количество получаемого витамина D и уровень 25 D в сыворотке крови, пришли к выводу, что этого совершенно недостаточно. По их мнению, более половины взрослого населения США должно получать ежедневно по крайней мере 1000 МЕ витамина D3 — только в этом случае концентрация 25 D в крови достигнет нижней границы приемлемого диапазона в 30 нг/мл. Никакого эмпирического правила оценки концентрации 25 D в крови при приеме витаминизированных добавок не существует. Многое зависит от степени его дефицита и от особенностей организма пациента. Так, обследование беременных женщин показало, что при суточной дозе D3 6400 МЕ уровень 25 D вначале резко повышается, пока не достигнет величины 40 нг/мл, а затем рост прекращается. Обнаружено также, что D2 менее эффективен, чем D3, в том, что касается повы- шения уровня 25 D и его поддержания в крови с

Нельзя исключить и токсичности витамина D при передозировке содержащих его добавок, хотя это случается, лишь когда его суточная доза превышает 40000 МЕ при длительном приеме. Следует отметить,что никаких токсических эффектов при образовании витамина D естественным путем, т.е. под действием солнечного света, не наблюдается. Заметим, что если женщина с белой кожей находится на солнце в бикини в течение 15—20 мин., то в ее организме синтезируется примерно 10000 МЕ витамина D. Более длительная экспозиция ничего к этой величине не добавляет, поскольку УФ-излучение диапазона В разрушает витамин D, что и приводит к установлению

Последствия дефицита витамина D многообразны и могут проявляться спустя долгое время в форме повышения частоты переломов, восприимчивости к инфекциям, развитии аутоиммунных заболеваний и даже некоторых форм рака. Проведенные исследования показывают, что невнимание к проблемам дефицита витамина D угрожает здоровью нации. Это побуждает медицинское сообщество выработать четкие рекомендации относительно «солнечной терапии» и оп- тимизации доз витаминсодержащих добавок.

Перевод: Н.Н. Шафрановская

"СОЛНЕЧНЫЙ" ВИТАМИН

Лус Тавера-Мендоса и Джон Уайт
В мире науки № 2, С.17-23, 2008

Ascorbate induces ten-eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase-mediated generation of 5-hydroxymethylcytosine.
E. A. Minor, B. L. Court, J. I. Young, G. Wang
J. Biol. Chem. 288, 13669–13674 (2013).

"СОЛНЕЧНЫЙ" ВИТАМИН Лус Тавера-Мендоса и Джон УайтВ мире науки № 2, С.17-23, 2008

Ascorbate induces ten-eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase-mediated generation of 5-hydroxymethylcytosine.E. A. Minor, B. L. Court, J. I. Young, G. Wang J. Biol. Chem. 288, 13669–13674 (2013).

"СОЛНЕЧНЫЙ" ВИТАМИН

Лус Тавера-Мендоса и Джон Уайт
В мире науки № 2, С.17-23, 2008

Ascorbate induces ten-eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase-mediated generation of 5-hydroxymethylcytosine.
E. A. Minor, B. L. Court, J. I. Young, G. Wang
J. Biol. Chem. 288, 13669–13674 (2013).