Интуитивно мы все оцениваем, что повышение внутриклеточного давления в эластическом контейнере (e.g. a balloon oувеличениеr the tyre of your bicycle) ведет к экспансии этого контейнера. Однако многие кровеносные сосуды, в частносити небольшой сопротивляемости артерии, ведут себя противопложным образом: кровяного давления внутри просвета заставляет его сокращатся вместо расширения (Figure 1A). Это вызыванное давлением миогенное сужение сосудов известно как эффект Bayliss, after the English Physiologist William Maddock Bayliss, который впервые описал его в 1902 (Bayliss, 1902). Объясняется эффект Bayliss тем, что кровоток через небольшие артерии и артелиолы в головном мозге, почках и некоторых внутренних органах остается относительнро стабильным даже, если перфузионное давление флюктуирует, т.к. устанавливается авторегуляция.


Рис.1.  |  The Bayliss effect. (A) Increasing pressure in certain blood vessels causes vasoconstriction, a phenomenon known as the Bayliss effect. (B) The Bayliss is mediated by the smooth muscle layer, independent of the inner layer of endothelial cells. (C) Proposed mechanism for stretch-induced activation of TRPC6 in vascular smooth muscle membranes. View full figure (167 KB)

Каков же механизм, лежащий в основе эффекта Bayliss? Уже было известно, что эффект обеспечивается сосудистыми гладкими мышцами, независимо от эндотелиального слоя клеток, выстилающего сосуды (Figure 1B). Увеличение давления внутри просвета приводит к активации не-избирательных катионовых каналов в плазматической мембране гладкомышечных клеток, которая вызывает деполяризацию мембран, приток Ca2+ через voltage-gated L-type Ca2+ каналы и контракцию гладкомышечных клеток (Davis and Hill, 1999). Однако ключевой нерешенный вопрос, каков механизм лежащей в основе индуцируемой растяжением активации не-селективных катионовых каналов. Несколько линий доказательств подчеркивают возможное вовлечение катионовых каналов сверхсемейства TRP в эффект Bayliss. Напр., подавление экспрессии или TRPC6 или TRPM4 в гладких мышцах церебральных артерий крыс с использованием антисмысловых олигонуклеотидов ведет к тяжелой потере вызываемой давлением сужений сосудов (Welsh et al, 2002; Earley et al, 2004). Принимая во внимание TRP каналы, было показано их функционирование в качестве прямых сенсоров разнообразных стимулов. включая изменения температуры и разнообразные эндогенные и экзогенные химические стимулы (Voets et al, 2005), это позволило предположить, что некоторые TRP каналы могут действовать как механосенсоры в сосудистых гладкомышечных клетках. И в самом деле, сообщалось, что гетерологически экспрессируемые TRPC6 могут быть непосредсвенно активированы натяжением мембраны (Spassova et al, 2006), хотя более поздние исследования поставили под сомнение это предположение (Gottlieb et al, 2008). Наиболее важным критерием установления, являются ли каналы непосредственными механосенсорами, является латентность между стимулами и активацией каналов, которая д. быть на порядок меньше миллисекунд (Christensen and Corey, 2007). В недавнем сообщении в EMBO Journal, Mederos y Schnitzler et al (2008) сообщили, что TRPC6 не является подобающим критерем механочувствительнрости каналов bona fide. Вместо этого они показали, что TRPC6 (и родсвенные с ним TRPC3 и TRPC7) могут действительно изменять пропускную способность в ответ на растяжение мембран в клетках, которые ко-экспрессируют мембранные рецепторы, которые связаны с активацией Gq-type GTP-связывающих белков. G-protein-coupled receptors (GPCRs) формируют крупное и хорошо изученное семейство трансмембранных белков, которые ощущают молекулы вне клетки, включая нейротрансмиттеры, гормоны, одоранты, tastants и др. Связывание лиганда вызывает конформационное изменение рецепторов, ведущее к активации тримерных G белков. Активированные Galpha и Gbetagamma белки могут инициировать различные пути передачи сигналов. Напр., GPCRs, которые связаны с Gq ведут к активации phospholipase C, которая гидролизует мембранные фосфолипиды phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2) в diacylglycerol (DAG) и inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). Ранее было показано, что TRPC3, TRPC6 и TRPC7 непосредственно активируются c помощью DAG, это четко объясняет активацию этих каналов в ответ на активацию лигандом Gq-coupled GPCRs (Hofmann et al, 1999). Исходя из предыдущих результатов, показавших, что angiotensin receptor (AT2R), GPCR, который широко экспрессируется в сосудах, может быть активирован за счет натяжения мембраны в отсутствие лиганда (Zou et al, 2004; Yasuda et al, 2008), Mederos y Schnitzler et al (2008) предпложили, что GPCR может быть элементом, который делает пропускную способность TRPC6 в сосудистых гладкомышечных клетках механочувствительной (Figure 1C). Они привели несколько линий докзательств в пользу гипотезы. Во-первых, как упоминалось выше, гетерологически экспрессируемый TRPC6 может быть активирован c помощью маневров, которые провоцируют растяжение мембран (e.g. hypotonic cell swelling or hydrostatic pressure), но только когда эти клетки ко-экспрессируют Gq-coupled GPCRs, такие как AT2R. Во-вторых, агенты, которые ингибируют или функцию GPCRs или PLC, предупреждают активацию каналов натяжением. В-третьих, гладкие мышцы происходящие из аорты крыс (A7R5 cells), которые не экспрессируют активируемых натяжениме катионовых каналов, обнаруживают сильную активруемую натяжением TRPC6-подобную активность при избыточной экспрессии AT2R. В-четвертых, эффект Bayliss в церебральных артериях и изолированных почках с перфузией нейтрализуется c помощью losartan, inverse агони ста AT2R. Наконец, эффект Bayliss существенно увеличивается в почках мышей, у которых отсутствует регулятор Gq передачи сигналов RSG2. Эти находки не только предоставляют четкую молекулярную картину того, что происходит во время Bayliss эффекта, но они могут также пердлоставить новую парадигму механочувствительной активации каналов и в др. физиологических условиях. Находки, что некоторые Gq-coupled GPCRs могут быть активированы за счет натяжения мембран, указывает на то, что механические стимулы могут влиять на PLC активность в большом набре клеток и тканей. Активность PLC влиет на клеточные уровни PIP2, DAG и IP3, каждый из которых может влиять на активность определенных TRP каналов (Nilius et al, 2007). было бы и нтересно исследовать, зависят ли др. механочувствительные процессы от подобной кооперации GPCR–TRP канала.