Классическая модель взаимоотношений генотип-фенотип для Mendelian нарушений у человека обычно предполагает, что мутации вызывают полную потерю генного продукта. Недавняя работа показала, что альтернативный базирующийся на сети подход лучше объясняет наблюдаемые фенотипы.

Zhong с коллегами предположили, что разные типы мутаций ведут к разным пертурбациям клеточных сетей. Согласно их модели мутации укорочения, близкие к точке старта ORF и мутации, которые тяжело дестабилизируют укладку белка, удаляют мутантный белок из сети - удаление 'узла. Напротив, мутации in-frame д. нарушать специфические биофизические и биохимические взаимодействия - это дублирует edge-специфические генетические или 'edgetic', пертурбации как в последней работе тех же исследователей (Dreze et al.). Edgetic болезненные мутации, как предполагается, вызывают или потерю или избыточность функции, а разные edgetic мутации одного и того же гена могут вызывать разные фенотипы.

Zhong с коллегами тестировали эту модель биоинформационно и экспериментально. Во-первых, они паспартизировали ~50,000 аллелей, ассоциированных с более чем 2,000 Mendelian нарушений человека, как 'truncating' или 'in-frame' и сравнили способ наследования и типа затрагиваемого белка в двух группах. Они нашли приблизительно в 10 раз больше аутосомно доминантных, чем аутосомно рецессивных нарушений для генов, затрагиваемых только мутациями in-frame, и что in-frame мутации, скорее всего, являются структурными белками. Эти паттерны согласуются с моделью edgetic пертурбаций для in-frame аллелей: мутации, которые изменяют специфические макромолекулярные взаимодействия структурных белков ('edges'), скорее всего, обладают доминантным негативным эффектом.

Авт. затем отобрали 5 болезненных белков для которых доступны interactome и структурные данные у человека, клонировали болезнь-вызывающие мутации этих белков (всего 29 аллелей) и сравнивали взаимодействия мутантных с теми же самыми дикого типа белками в двугибридном скрининге у дрожжей. Они установили, что некоторые мутации теряют все свои взаимодействия - эквивалентно удалению узла - а некоторые, особенно те, с измененными остатками на их поверхности обнаруживают edgetic пертурбации, обусловленные потерей или избытком специфических взаимодействий. Эти результаты демонстрируют, что в принципе модель edgetic пертурбаций сравнима с наблюдаемыми фенотипами.

При менделирующих болезнях существует множество сложностей, таких как аллельная гетерогенность и варьирующая экспрессивность, которые плохо изучены и авт. полагают, что разработка более детальных моделей пертурбации сети может помочь объяснить такой феномен. Напр., стратегии, которые используют искусственно созданные мутанты у модельных организмов, как описывается Dreze et al., это может позволить более точную диссекцию этих сложных взаимоотношений генотип-фенотип.