Установление функциональных нейрональных связей (circuits) нуждается в огромном количестве точно скоординированных событий с инициальным врастанием нейритов от клеточных тел нейронов. Нейриты случайно развиваются в аксоны или дендриты, приобретая способность превращать химическую информацию в электрические сигналы. Однако существует переходная стадия между двумя этими событиями, причем первые нейриты приобретают некоторые базовые архи тектурные и молекулярные свойства аксонов или дендритов, и теперь их главная цель расти к территориям, где они смогут посылать или получать информацию, соотв.

Изучение кортикального развития демонстрирует, что только что появиившиеся нейроны выпускают первоначально очень динамичные нейриты, которые направляют их радиальную или тангенциальную миграцию в направлении их финального положения в кортикальном слое. Затем нейритам необходимо приобрести или аксональные или дендритные качественные характеристики, событие происходящее рано с появлением первых двух нейритов(Calderon de Anda et al, 2008), и сопровождаемое фазой детерминации (commitment), при которой способствующие росту молекулы оказываются ограничены только одним нейритом, будущим аксоном (Wiggin et al, 2005). Этот периодявляется критическим дляразвития головного мозга, т.к. он превращает нейроны из подвижных клеток с активно выпускаемыми и уубирающимися обратно нейритами, в стационарную клетку, в которой её уникальный аксон неуклонно растет в направлении окончательной мишени.

Общим признаком успешного аксона является его способность ощущать ростовые, позитивные или негативные средовые сигналы и действовать соотв., продвигаясь далее, возвращаясь или поворачивая. Ощущением в основном наделен ростовой конус, который локально превращает эти сигналы в цитоскелетные, митохондриалььные и мембранные резервуары. Кроме того, в специфических местах вдоль своей траектории аксон может получать информацию для ветвления, которая может претворяться за счет расщепления ростового конуса или за счет появления коллатеральных точек ветвления вддоль ствола, располагаясь позади ростового конуса (Dent et al, 2003). Это указывает на то, что ствол нейрита д.быть, за исключением определенных мест коллатерального ветвления, быть нечувствительным и не реагировать на ростовые сигналы, которые вызывают реакцию роста с ростовом конусе. Неспособность к этому д. приводить к аберрантному ветвлению. Кроме того, ствол нейрита помимо успешного роста конуса может содержать весь аппарат для трансформации динамической двумерной структуры, ростового конуса, в более стабильный цилиндрический нейрит, когда рост завершается и тем самым детерминируется консолидация роста. Consolidation может выглядеть как простой дистально-проксимальный пассивный механизм, причем молекулы, поддерживающие динамические пробные и успешные переемещения в ростовом конусе постепенно разбавляются, перемещаясь в направлении тела клетки. Такого типа 'default' механизм может быть достаточным для активации аппарата для предупреждения ветвления и помогает превращаться в цилиндр. С др. стороны, нельзя исключить 'active' механизм для консолидации нейрита. Не смотря на огромное значение, которое играет консолидация нейрита в установлении удлинения аксона и коллатерального ветвления, разные механизмы управляют этими процессами, которые далеки от завершения. Это придает большое значение работе Mingorance Le-Meur and O'Connor in this issue of The EMBO Journal.

Основной вывод из этой работы в том, что ограничение протеазной активности calpain стволом нейрита в развивающемся нейроне является ключевым событием в стабилизации этого удлиннения. Выбор calpains в качестве потенциальных регуляторов консолидации базировался на предыдущих наблюдениях, что calpains регулируют динамику actin и концентрируются на тыльном конце мигрирующей клетки, репрессируя образование выпячиваний. В соответствии с их предскзаниями, активность calpains, делаемая видимой с использованием fodrin протеолиза в для исключения, оказалась ограниченной стволом нейрита. Более того, ингибирование активности calpain увеличивает число актиновых участков вдоль стволоа нейрита. Эти актиновые участки представляют места высокого оборота актина, необходимоо для локального роста, это подкреплено c помощью прижизненных экспериментов, показавших, что ингибирование активности calpain запускает образование филоподий и выпячиваний настволе нейрита. Специфичность активности calpain на процесс консолидации/ветвления подтверждается наблюдением, что изменения активности calpain не влияют на длину нейрита. Более того, избыточная экспрессия protease dead мутантного calpain увеличивает ветвление в противоположность эктопический экспрессии calpain-2 полоной длины, которая уменьшала способность к ветвлению. Важно, что ингибирование calpain in vivo увеличивает ветвление нейрита у незрелых и зрелых нейронов, дополняя биологическое значение по данным in vitro. Более того, воздействие на нейроны лигандов,как известно, индуцирующих ветвление, ингибирует активность calpain, когдаа они добавляются к нейронам in vitro, это блокируется избытком calpain-2. Одним из механизмов, c помощью которого calpains могут предпреждать ветвление, является, как полагают, протеолиз cortactin, актин-связывающего белка, который активирует actin-nucleating комплекс Arp2/3. Следовательно, активность калпаина в стволе нейрита удерживает cortactin на базовом уровне. Т.к. регуляция уровней cortactin c помощью базального протеолиза требует энергетических затрат и нуждается в конечном итоге в выключении в интерфазе ростового конуса нейрита, чтобы обеспечить продвижение, и вдоль ствола, чтобы обеспечить нужды в ветвлении и консолидации, то это выглядит как ключевой активный процесс аксонального роста, необходимый для поддержаниях нейритов стабильными и в то же самое время готовыми стать динамическими.

В целом, работа Mingorance and O'Connor вносит большой вклад в область нейрональной дифференировки путем изучения стабилизации нейритов. Их данные в контексте основных аспекторв аксонального роста проиллюстрированы на Рис. (Figure 1). Данная работа оставляет ряд нерешенных вопросов: как активности, регулирующие динамику ростового конуса оказываются репрессированными в отношении ствола нейрита? Обусловлена ли активность calpain в стволе нейрита дерепрессией в следствие растворения ростовых активностей ростового конуса (retrograde) или она возникает благодаря пути переноса, возникающем в теле клетки (anterograde), из-за неспособности вступать в (или удерживаться) в ростовом конусе? Участвуют ли молекулы с предполагаемой ролью в росте или поляризации аксонов (Wiggin et al, 2005), действуя в ростовом конусе (pushing molecules) или в стволе (consolidation molecules)?