Передача сигналов с помощью transforming growth factor-β (TGFβ ) контролирует различные клеточные реакции включая рост дифференцировку клеток, поэтому она д. чётко регулироваться, чтобы поддерживать тканевой гомеостаз и предупреждать болезни. Watanabe et al. показали, что transmembrane prostate androgen-induced protein (TMEPAI; также известный как PMEPA1), физиологическая функция которого была неизвестна, обладает ролью важной как негативный регулятор передачи сигналов TGFβ. TGFβ соединяется с рецепторным комплексом, представленным type I и type II TGFβ Ser/Thr receptor kinase (TβRI and TβRII, соотв.), который запускает TβRII, чтобы фосфорилировать и активировать TβRI. TβRI затем фосфорилирует С-конец транскрипционных факторов SMAD2 и SMAD3, позволяя им формировать комплекс с SMAD4. Этот Smad комплекс транслоцируется в ядро,чтобы регулировать транскрипцию TGFβ-индуцированных генов. Авт. установили, что TMEPAI, транскрипт, который активируется c помощью передачи сигналов TGFβ , ингибирует транскрипцию с TGFβ-управляемого репортерного гена в клетках млекопитающих. Снижение уровня белков (включая plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-I; также известный как SERPINE1) и cyclin-dependent kinase inhibitor 1 (p21; также известного как CDKN1A)), кодируемых TGFβ -индуцируемыми генами, такэе обнаруживались в клетках с избыточной экспрессией TMEPAI по сравнению с контрольными клетками вследствие воздействия TGFβ. Способность TMEPAI ингибировать передачу сигналов TGFβ является физиологической, поскольку избыточная экспрессия TMEPAI ингибирует формирование мезодермы, индуцируемой TGFβ лигандом (activin) у эмбрионов Xenopus laevis embryos. Т.о., передача сигналов TGFβ индуцирует транскрипцию гена, кодирующего TMEPAI, так что белок может давать петлю обратной связи и ингибировать дальнейшую передачу сигналов TGFβ.

Как же TMEPAI ингибирует передачу сигналов TGFβ? TβRI-обусловленное С-терминальное фосфорилирование SMAD2 и SMAD3 в ответ на действие TGFβ, которое является критическим для TGFβ-индуцированной транскрипции, снижается в присутствии TMEPAI. Smad anchor for receptor activation (SARA) является адапторным белком, который представляет неактивные Smads на TβRI-TβRII комплекс, чтобы облегчить фосфорилирование Smad и трансдуцировать сигнал TGFβ. Избыточная экспрессия SARA предупреждает TMEPAI-обеспечиваемую репрессию TGFβ-индуцированную транскрипцию дозово-зависимым способом и восстанавливает TGFβ-обусловленное фосфорилирование SMAD2 в присутствии TMEPAI. Авт. установили, что SMAD2 Trp368 необходим для эффективного SMAD2-TMEPAI связывания и что этот остаток также существенен для SMAD2-SARA связывания, TMEPAI может конкурировать с SARA за SMAD2, предотвращая SARA от рекрутирования SMAD2 на TβRI для фосфорилирования, когда рецепторы активированы с помощью TGFβ.

Данное исследование идентифицировало физиологическую роль TGFβ мишени TMEPAI в ингибировании передачи игналов TGFβ, открыв дополнительную информацию о том, как TβRI-обеспечиваемое фосфорилирование Smad тонко регулируется и расширяет наше понимание того, как TGFβ может негативно регулировать свою собственную передачу.