Каспаза 8

Jin, Z. et al. Cullin3-based polyubiquitination and p62-dependent aggregation of caspase-8 mediate extrinsic apoptosis signaling. Cell 137, 721–735 (2009) Article
	Внешний путь апоптоза начинается, когда определенный лиганд из сверхсемейства tumour necrosis factor, такой как APO2L (также известный как TNFSF10 или TRAIL), активирует death рецепторы на клеточной поверхности. Комплекс лиганд-рецептор взаимодействует с FAS-ассоциированным death доменовым белком, адапторным белком. который рекрутирует caspase 8 - каспазу, которая инициирует апоптоз в этом пути - формируя death-inducing signalling complex (DISC). Caspase 8 первоначально образует димеры, но они д. подвергнуться мультимеризации (агрегации) , чтобы стать полностью активной. Однако точный механизм агрегации caspase 8 остается неизвестным. Ashkenazi с коллегами сообщают. чтобы стать полностью активной и способной предопределять клеткам гибель, caspase 8 д. подвергнуться polyubiquitylation, обеспечиваемой cullin 3 (CUL3)-based E3 ubiquitin лигазой, сопровождаемой агрегацией, зависимой от ubiquitin-связывающего белка p62 (также известного как sequestosome 1). Авт. сначала наблюдали, что caspase 8 ubiquitylated в ответ на действие APO2L и что это способствует агрегации caspase 8 скорее, чем деградации белка. Тандемная масс спектрометрия DISC, выделенных из обработанных лигандом клеток, выявила присутствие E3 субъединицы CUL3, deubiquitylating энзима A20 и p62. Итак, почему эти белки ассоциируют с индуцированным лигандом DISC и как они влияют на активность caspase 8 и апоптоз? Истощение CUL3, или ассоциированой с ним субъединицы RING-box protein 1 (RBX1), заметно снижает количество ubiquitylated caspase 8 в DISC а также снижает активность caspase 8 и апоптоз. Используя ubiquitin мутантов и масс спектрометрию авт. установили, что caspase 8 подвергается CUL3-зависимой polyubiquitylation в её C-терминальном регионе и что это может способствовать агрегации и активации caspase 8 даже в отсуствие лигандом индуцированного DISC. A20 обращает CUL3-обусловленную ubiquitylation каспазы 8 и ассоциированное увеличение каспазной активности, это указывает на то, что A20 присутствует в DISC, чтобы служить в качестве deubiquitylating энзима для каспазы caspase 8. Наконец. почему p62 ассоциирует с DISC в клетках, обработанных APO2L? Взаимодействие p62 с DISC зависит от CUL3-обусловленной ubiquitylation каспазы 8. Истощение p62 обращает агрегацию caspase 8, это происходит, когда caspase 8 ко-экспрессируется с CUL3, и снижает активацию caspase 8. Более того, обработка клеток APO2L ведет к ко-локализации caspase 8 и p62 на фокусах, богатых ubiquitin, p62-зависимым способом. Итак, эти данные указывают на то, что p62 обеспечивает агрегацию ubiquitylated caspase 8, чтобы способствовать её полной активации и эффективному апоптозу. Т.о., polyubiquitylation непосредственно и позитивно влияет на caspase 8 в ответ на апоптические стимулы и является критическим регулятором внешнего апоптического пути. FURTHER READING Taylor, R. C. et al. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9, 231–241 (2008) Article

Внешний путь апоптоза начинается, когда определенный лиганд из сверхсемейства tumour necrosis factor, такой как APO2L (также известный как TNFSF10 или TRAIL), активирует death рецепторы на клеточной поверхности. Комплекс лиганд-рецептор взаимодействует с FAS-ассоциированным death доменовым белком, адапторным белком. который рекрутирует caspase 8 - каспазу, которая инициирует апоптоз в этом пути - формируя death-inducing signalling complex (DISC). Caspase 8 первоначально образует димеры, но они д. подвергнуться мультимеризации (агрегации) , чтобы стать полностью активной. Однако точный механизм агрегации caspase 8 остается неизвестным. Ashkenazi с коллегами сообщают. чтобы стать полностью активной и способной предопределять клеткам гибель, caspase 8 д. подвергнуться polyubiquitylation, обеспечиваемой cullin 3 (CUL3)-based E3 ubiquitin лигазой, сопровождаемой агрегацией, зависимой от ubiquitin-связывающего белка p62 (также известного как sequestosome 1).

Авт. сначала наблюдали, что caspase 8 ubiquitylated в ответ на действие APO2L и что это способствует агрегации caspase 8 скорее, чем деградации белка. Тандемная масс спектрометрия DISC, выделенных из обработанных лигандом клеток, выявила присутствие E3 субъединицы CUL3, deubiquitylating энзима A20 и p62. Итак, почему эти белки ассоциируют с индуцированным лигандом DISC и как они влияют на активность caspase 8 и апоптоз?

Истощение CUL3, или ассоциированой с ним субъединицы RING-box protein 1 (RBX1), заметно снижает количество ubiquitylated caspase 8 в DISC а также снижает активность caspase 8 и апоптоз. Используя ubiquitin мутантов и масс спектрометрию авт. установили, что caspase 8 подвергается CUL3-зависимой polyubiquitylation в её C-терминальном регионе и что это может способствовать агрегации и активации caspase 8 даже в отсуствие лигандом индуцированного DISC. A20 обращает CUL3-обусловленную ubiquitylation каспазы 8 и ассоциированное увеличение каспазной активности, это указывает на то, что A20 присутствует в DISC, чтобы служить в качестве deubiquitylating энзима для каспазы caspase 8.

Наконец. почему p62 ассоциирует с DISC в клетках, обработанных APO2L? Взаимодействие p62 с DISC зависит от CUL3-обусловленной ubiquitylation каспазы 8. Истощение p62 обращает агрегацию caspase 8, это происходит, когда caspase 8 ко-экспрессируется с CUL3, и снижает активацию caspase 8. Более того, обработка клеток APO2L ведет к ко-локализации caspase 8 и p62 на фокусах, богатых ubiquitin, p62-зависимым способом. Итак, эти данные указывают на то, что p62 обеспечивает агрегацию ubiquitylated caspase 8, чтобы способствовать её полной активации и эффективному апоптозу.

Т.о., polyubiquitylation непосредственно и позитивно влияет на caspase 8 в ответ на апоптические стимулы и является критическим регулятором внешнего апоптического пути.

FURTHER READING

Taylor, R. C. et al.
Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9, 231–241 (2008)
Article