Самцы и самки позвоночных уже давно рассматриваются в отношении их отличающихся половых характеристик - их полового фенотипа - как результат действия гормонов, продуцируемых гонадами. Эта основополагающая парадигма утверждает, что детерминация пола происходит во время эбрионального развития, когда генетические или средовые факторы инструктируют бипотенциальные гонады дифференцироваться как яичники или семенники^1,2. Эти органы, в свою очередь, секретируют гормоны, которые вторично исподволь внушают женский или мужской фенотип в репродуктивном тракте и головном мозге - а у видов с наружным половым диморфизмом, в тканях, таких как мышцы и перья. Согласно этому мнению генотип половых хромосом имеет отношение только к клеткам гонад, где возникает первичная половая детерминация, поскольку негонадные клетки адоптируют половой фенотип в соответствии с гормонами, которые они воспринимают скорее, чем в соответствии со своим собственным набором половых хромосом¹. На стр. 237 этого номера, Zhao et al. доказывают, что у птиц предопределение пола происходит в клетках всего тела, а не только в гонадах.

Млекопитающие используют XX/XY систему предопределения пола, при этом с Y-хромосомой сцепленный ген Sry активирует дифференцировку семенников. Если же трансген Sry экспрессируется в гонадных клетках XX эмбрионов, то эмбрион д. сформировать семенники и дифференцироваться в фенотипических самцов, даже если все его клетки являются XX. Имеется однако одно четкое исключение: сумчатые млекопитающие, у которых дифференцировка сумки или мошонки происходит до дифференцировки гонад и зависит от дозы Х хромосомы⁴ Так, животные с двумя Х хромосомами формируют сумку, а те, что с одной формируют мошонку.

Zhao and colleagues' подвергли сомнению классическую модель, исходя из анализа птичьих гинандроморфов. Гинандроморфы естественно возникающие организмы, имеющие структуры как самцов, так и самок, примером является неожиданное их появление у ракообразных, птиц и насекомых. В зависимости от ст. развития, при которой возникает гинандроморфизм, деление между мужской и женской тканями может идти вдоль срединной линии, давая билатеральных гинандроморфов, или происходить мозаичным образом по всему телу. Такое состояние может возникать в результате анеуплоидии половых хромосом (т.е., аберрантной потери или избытка половых хромосом) или в результате аномальных событий оплодотворения.

Zhao et al исследовали клеточные основы этого феномена у трех гинадроморфов кур с билатеральной асимметрией (Fig. ). Птицы имеют ZZ/ZW половые хромосомы, у них самцы являются гомогаметными (ZZ), а самки гетерогаметными (ZW). Авт. анализировали генотип половых хромосом из многочисленных тканей каждой стороны тела, ожидая найти доказательства анеуплоидии. Вместо этого все исследованные ткани были смесью ZW и ZZ клеток. Семенники с самцовой стороны тела обнаруживали склонность в пользу ZZ клеток, тогда как женские ткани обнаруживали более высокие пропорции ZW клеток. Поскольку все ткани тела подвергались действию идентичной гормональной среды, то авт. предположили, что клетки д. отвечать на гормоны по-разному в зависимости от конституции их половых хромосом - др. словами, они обладают клеточно-авономными половыми качественными характеристиками. Эти результаты побудили проанализировать гинандроморфов полосатого вьюрка (zebra finch), которые также состоят из Z- и W-содержащих клеток⁶. Подобно гинандроморфам кур,zebra finch обнаруживают билатерально асимметричный мужской и женский фенотип, который, в данном случае. распространяется на нейральные и поведенческие признаки.

Чтобы протестировать свою гипотезу половых качественных особенностей, Zhao and colleagues трансплантировали донорскую ткань, меченную green fluorescent protein, немеченным хозяевам, чтобы сконструировать однополые или смешанного пола химерные эмбрионы. Как и ожидалось, донорские клетки интегрировали в гонады хозяев, но ZW донорские клетки не воспринимали судьбы клеток Sertoli (male) и не включались в тяжи семенников ZZ хозяев. Сходным образом, ZZ доноры никогда не экспрессировали женский маркер aromatase в яичниках хозяев, указывая тем самым, что их половые характеристики уже фиксированы ко времени, когда они достигают ткани хозяина.

Эти результаты контрастируют с мышиными химерами, полученными на ст. 8 клеток, где XX (female) клетки могут принимать судьбу клеток Sertoli, а XY (male) клетки инкорпорируются в овариальные фолликулы. Сходным образом, у человека со смешанным клеточным набором мужского и женского генотипов (46,XX/46,XY) возникают intersex скорее, чем мозаичные фенотипы⁹, указывая тем самым, что доминирующим влиянием на клетки млекопитающих является гормональная среда (хотя возможны исключения в отношении головного мозга¹⁰).

Известно, что др. исследование¹¹ с использованием ZZ/ZW куриных химер, установило, что такие химеры не были гинандроморфными при половом созревании, но что в некоторых случаях, ZZ донорские клетки действительно, индуцированные в ZW хозяевах давали самцов с функциональными семенниками. Это расхождение может быть объяснено различиями в стадиях развития, на которых осуществляли трансплантации, степенью перемешивания между донорскими и хозяйскими клетками или пропорциональной представленностью двух типов клеток. Дальнейшие исследования д. определить, когда устанавливаются половые качественные особенности клеток; имеют ли значение пропорции или уровень перемешивания между ZZ и ZW клетками для предопределения развития или химеры в виде гинандроморфа или просто фенотипических самцов или самок; и могут ли ZW-biased гинандроморфные ткани, которые сохраняют большой компонент ZZ (или vice versa) сохранять едва различимый мозаичный характер или испытывают эффект сообщества, который позволяет разрешиться в чисто женский (или мужской) фенотип.

Каковы факторы, которые будут устанавливать половые характеристики клеток по всему телу? Гены. которые сцеплены с полом и дифференциально экспрессируются в раннем развитии являются хорошими кандидатами. Smith et al.¹² недавно получили убедительные доказательства, что ген Z-хромосомы DMRT1 действует как зависимый от дозы мастер регулятор предопределения пола у цыплят. Но DMRT1 экспрессируется на обнаружимом уровне только в гонадах¹³ и поэтому вряд ли детерминирует половые отличительные особенности в др. тканях. У Drosophila и Caenorhabditis elegans, компенсация дозы половых хромосом тесно связана с молекулярным путем. который контролирует детерминацию пола, так что каждая клетка приобретает свои половые характеристики в то же самое время, когда регулируется доза X хромосомы¹⁴. Однако даже у Drosophila, половые характеристики клеток могут быть преодолены с помощью секретируемых сигналов ¹⁵ .

Как Zhao and colleagues могут примирить свои результаты с существенным количеством работ, описывающих индуцированное гормонами изменение пола у цыплят? 75 лет исследований безусловно продемонстрировали, что oestrogen необходим и достаточен для развития самок: ZZ (male) эмбрионы, подвергнутые действию oestrogen развиваются как самки, тогда как ZW (female) эмбрионы , истощенные по эстрогену развиваются как самцы¹⁶. ZZ 'самки' приобретают фенотип самца при половой зрелости, если воздействие гормона непрерывно¹⁶, возможно потому, что ZZ клетки не могут продуцировать достаточно эстрогена, чтобы поддержать структуры яичников. Напротив, взрослые ZW 'самцы' имеют нормально выглядящие семенники , указывая тем самым, что, если эстроген отсутствует, то ZW могут становиться клетками Сертоли и организовываться в самцовые паттерны. Вызывают ли эти гормональные воздействия просто преодоление клеточно-автономных половых характеристик? Исследования взрослых фенотипов кастрированных эмбрионов кур д. показать, существуют ли в самом деле половые качественные особенности в отсутствие гормонов. Хотя эта процедура была ранее испытана с использованием облучения, животные не доживали до вылупления¹⁷.

Финальный вопрос, могут ли клеточно-автономные половые качественные особенности оказаться общим элементом в арсенале пол-детерминирующих систем у позвоночных, с варьирующим влиянием на исход половой дифференцировки. Вообще-то это возможно. Эти funky цыплята, причуды природы, могут открывать новые перспективы в вопросе половых качественных особенностей, уже давно ждущих решения.

1. Jost, A. Phil. Trans. R. Soc. Lond. В 259,119-130 (1970).
2. Lillie, F. R. Proc. Natl Acad. Sci. USA 3,464-470 (1917).
3. Zhao, D. et al. Nature 464,237-242 (2010).
4. O, W.-S., Short, R. V., Renfree, M. B. & Shaw, G. Nature 331, 716-717(1988).
5. Renfree, M. B. et al. Phil. Trans. R. Soc. Lond. В 322,41-53 (1988),
6. Agate, R. J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100,4873-4878 (2003).
7. Palmer, S. J. & Burgoyne, P. S. Development 112,265-268 (1991).
8. Burgoyne, P.S., Buehr, M. & McLaren, A. Development 104, 683-688 (1988).
9. Krob, G., Braun, A & Kuhnle U. Eur.J. Pediatr. 153, 2-10, (1994).
10. Arnold, ФюЗю J.Neuroendocrinol. 21, 377-386, (2009).
11. Kagami, H., Clark, M.E., Verrinder Gibbons, A. M & Etches, R.J. Mol. Reprod. Dev. 42, 379-387 (1995).
12. Smith, C.A. et al., Nature 461, 267-271 (2009).
13. Raymond, C.S., Kettlewell J.R., Hirsh, B., Bardwell, V.J. & Zarkower D. Dev. Biol. 215, 208-220 (1999).
14. Cline, T.W. & Meyer B.J. Annu. Rev. Genet. 30, 637-702 (1996).
15. Defalco T. et al., Dev. Cell 14, 275-286 (2008).
16. Smith C.A. & Sinclair ФюРю BioEssays 26, 120-132 (2004).
17. Wolf E.& Wolf E. J.Exp. Zool., 116, 59=-97 (1951).