Кратные фоновому уровню реакции

Cohen-Saidon, C., Cohen, A. A., Sigal, A., Liron, Y. & Alon, U. Dynamics and variability of ERK2 response to EGF in individual living cells. Mol. Cell 36, 885–893 (2009) Article Goentoro, L. & Kirschner, M. W. Evidence that fold-change, and not absolute level, of β -catenin dictates Wnt signaling. Mol. Cell 36, 872–884 (2009) Article Goentoro, L. et al. The incoherent feedforward loop can provide fold-change detection in gene regulation. Mol. Cell 36, 894–899 (2009) Article
	Согласно правилу Weber's law, наше восприятие ощущений, таких как свет или звук, базируется не на абсолютном уровне стимулов, а на величине стимулов относительно фонового уровня - это объясняет, напр., почему, не можем заметить светящееся пятно (lit bulb) в ярко освещенном помещении, но легко определяем то же самое световое пятно после темноты. Представлены теоретические и экспериментальные доказательства, что правило Weber's приложимо также к индивидуальным клеткам, т.к. было показано, что сигнальные пути реагируют кратными изменениями (fold-changes) сенсорных молекул. Cohen-Saidon с коллегами ранее разработали клональную линию карциномных клеток человека, в которой транслокация в ядро extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2), которая может быть использована для считывания передачи сигналов epidermal growth factor (EGF), может быть отслежена с помощью ERK2-YFP репортерного гена. В новой работе они отслеживали реакцию индивидуальных клеток на EGF с течением времени: базовые уровни ядерной ERK2 широко варьировали среди клеток (в среднем на 30%), как и абсолютный пик транслоцируемой в ядро ERK2 после стимуляции с помощью EGF. Тем не менее, соотношение стимулированных и не стимулированных ядерных ERK2 было одинаковым среди клеток, это указывает на то, что клетки реагируют - хотя и неясно в точности как - относительными уровнями фоновой и стимулированной ERK2. Во второй работе Goentoro and Kirschner исследовали сходный вопрос, могут ли клетки, которые подвергаются действию Wnt отвечать абсолютными уровнями β-catenin, которые индуцируются, или кратными изменениями в уровнях этих молекул. Авт. смоделировали несколько пертурбаций (таких как избыточная экспрессия Axin1), которые изменяли абсолютный уровень β-catenin с или без индукции кратных изменений, затем верифицировали свои эффекты на линии клеток рака толстой кишки. Они затем применяли эти пертурбации к эмбрионом Xenopus laevis, чтобы оценить их онтогенетический ответ in vivo. Подобно исследованиям с ERK2 условия, которые вызывали кратные изменения β-catenin, давали фенотипы изменений дорсо-вентрального паттерна и транскрипции в двух нижестоящих генах (siamois и xnr3), тогда как те, что затрагивали абсолютные уровни, не вызывали - по крайней мере, в определенных пределах. Каковы же механизмы могут использовать клетки, чтобы отвечать такими кратными изменениями? Как клетки помнят о базовом уровне и сравнивают его со стимулированным? В своей работе по моделированию, Goentoro с коллегами идентифицировали общий сетевой мотив - incoherent цепь упреждения (feedforward loop) - который ведет себя как детектор кратных изменений: в этом мотиве активатор контролирует экспрессию гена мишени, а также репрессора этого гена. Авт. показали, что высота и продолжительность экспрессии гена мишени зависит исключительно от кратных изменений вводимых импульсов, а не от его абсолютного уровня. Ответ на кратные изменения может быть общим свойством биологических сенсоров, т.к. это обеспечивает эффективный механизм для отфильтровывания шумов. Almost 200 years after Weber formulated his law we are now in a position to investigate its breadth and molecular basis.

Согласно правилу Weber's law, наше восприятие ощущений, таких как свет или звук, базируется не на абсолютном уровне стимулов, а на величине стимулов относительно фонового уровня - это объясняет, напр., почему, не можем заметить светящееся пятно (lit bulb) в ярко освещенном помещении, но легко определяем то же самое световое пятно после темноты. Представлены теоретические и экспериментальные доказательства, что правило Weber's приложимо также к индивидуальным клеткам, т.к. было показано, что сигнальные пути реагируют кратными изменениями (fold-changes) сенсорных молекул.

Cohen-Saidon с коллегами ранее разработали клональную линию карциномных клеток человека, в которой транслокация в ядро extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2), которая может быть использована для считывания передачи сигналов epidermal growth factor (EGF), может быть отслежена с помощью ERK2-YFP репортерного гена. В новой работе они отслеживали реакцию индивидуальных клеток на EGF с течением времени: базовые уровни ядерной ERK2 широко варьировали среди клеток (в среднем на 30%), как и абсолютный пик транслоцируемой в ядро ERK2 после стимуляции с помощью EGF. Тем не менее, соотношение стимулированных и не стимулированных ядерных ERK2 было одинаковым среди клеток, это указывает на то, что клетки реагируют - хотя и неясно в точности как - относительными уровнями фоновой и стимулированной ERK2.

Во второй работе Goentoro and Kirschner исследовали сходный вопрос, могут ли клетки, которые подвергаются действию Wnt отвечать абсолютными уровнями β-catenin, которые индуцируются, или кратными изменениями в уровнях этих молекул. Авт. смоделировали несколько пертурбаций (таких как избыточная экспрессия Axin1), которые изменяли абсолютный уровень β-catenin с или без индукции кратных изменений, затем верифицировали свои эффекты на линии клеток рака толстой кишки. Они затем применяли эти пертурбации к эмбрионом Xenopus laevis, чтобы оценить их онтогенетический ответ in vivo. Подобно исследованиям с ERK2 условия, которые вызывали кратные изменения β-catenin, давали фенотипы изменений дорсо-вентрального паттерна и транскрипции в двух нижестоящих генах (siamois и xnr3), тогда как те, что затрагивали абсолютные уровни, не вызывали - по крайней мере, в определенных пределах.

Каковы же механизмы могут использовать клетки, чтобы отвечать такими кратными изменениями? Как клетки помнят о базовом уровне и сравнивают его со стимулированным? В своей работе по моделированию, Goentoro с коллегами идентифицировали общий сетевой мотив - incoherent цепь упреждения (feedforward loop) - который ведет себя как детектор кратных изменений: в этом мотиве активатор контролирует экспрессию гена мишени, а также репрессора этого гена. Авт. показали, что высота и продолжительность экспрессии гена мишени зависит исключительно от кратных изменений вводимых импульсов, а не от его абсолютного уровня.

Ответ на кратные изменения может быть общим свойством биологических сенсоров, т.к. это обеспечивает эффективный механизм для отфильтровывания шумов. Almost 200 years after Weber formulated his law we are now in a position to investigate its breadth and molecular basis.