p16INK4A и ARF-p53 ПУТИ СУПРЕССИИ

Hong, H. et al. Suppression of induced pluripotent stem cell generation by the p53–p21 pathway. Nature 9 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08235) Article Kawamura, T. et al. Linking the p53 tumor suppressor pathway to somatic cell reprogramming. Nature 9 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08311) Article Li, H. et al. The Ink4/Arf locus is a barrier for iPS reprogramming. Nature 9 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08290) Article Mario'n, R. M. et al. A p53-mediated DNA damage response limits reprogramming and ensures iPSC genomic integrity. Nature 9 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08287)Article Utikal, J. et al. Immortalization eliminates a roadblock during cellular reprogramming into iPS cells. Nature 9 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08285) Article
	Соматические клетки могут быть перепрограммированы в induced pluripotent stem (iPS) клетки за счет экспрессии определенных транскрипционных факторов. Однако хотя iPS клетки обладают многими признаками эмбриональных стволовых клеток и могут быть дифференцированы во многие типы клеток, но низкая эффективность продукции iPS клеток ограничивает их терапевтический потенциал. Исследования 5 групп установили, что p16INK4A и ARF-p53 пути действуют в качестве барьеров против генерации iPS клеток их клеток мыши и человека. Локус INK4/ARF кодирует p15INK4B (также известный как CDKN2B), p16INK4A (также известный как CDKN2A) и ARF, который позитивно регулирует пути p53 и retinoblastoma опухолевый супрессор, чтобы ингибировать клеточную пролиферацию и способствовать клеточному старению. p21 (также известен как CDKN1A), который активируется с помощью p53, также ингибирует пролиферацию и способствует старению. Данные 5 новых исследований показали, что истощение p53, ARF, p16INK4A или p21 может увеличивать кинетику и эффективность генерации iPS клеток. Hong et al. показали, что отсутствие или снижение p53 увеличивает эффективность генерации iPS клеток из фибробластов мыши и человека. Фактически все эти исследования использовали различные подходы, показавшие, что деплеция p53 усиливает генерацию iPS клеток. Kawamura et al. также усиливали репрограммирование mouse embryonic fibroblasts (MEFs) путем снижения уровня p21 или ARF. Т.к. ARF ингибирует деградацию p53, то нокдаун ARF может усиливать репрограммирование за счет сижения стабильности p53. Li et al. и Utikal et al. наблюдали, что локус INK4/ARF эпигенетически замалчивается в iPS клетках, репрограммированных из MEFs, также как и в эмбриональных стволовых клетках, но не в MEFs. Это указывает на то, что экспрессия генов этого локуса может предупреждать клеточную плюрипотентность. В самом деле, Utikal et al. также наблюдали, что более старые MEFs, которые обладают повышенными уровнями p16INK4A, ARF и p21 благодаря ageing и началу senescence, обнаруживают снижение эффективности репрограммирования. Li et al. также связали старение и экспрессию с локуса INK4/ARF со снижением генерации iPS клеток. Они показали, что клетки от старых мышей экспрессируют гены того же локуса на более высоком уровне, чем клетки от молодых мышей и что это связано со снижением эффективности репрограммирования, которое может быть восстановлено путем нокдауна INK4/ARF. Наконец, Mario'n et al. установили, что p53 предупреждает репрограммирование MEFs, которые имеют разного типа повреждения ДНК. Однако потеря функции p53 позволяет быстрее и более эффективно репрограммироваться в присутствии повреждений ДНК, полученные iPS клетки содержат поврежденную ДНК и хромосомные аберрации. Это подчеркивает, что хотя эти исследования предоставляют важную механистическую информацию о том, как регулируется генерация iPS клеток, важно установить, как p16INK4A и ARF-p53 tumour suppressor пути можно сделать молчащими, чтобы сделать эффективной продукцию iPS клеток без увеличения вероятности злокачественной трансформации.

Соматические клетки могут быть перепрограммированы в induced pluripotent stem (iPS) клетки за счет экспрессии определенных транскрипционных факторов. Однако хотя iPS клетки обладают многими признаками эмбриональных стволовых клеток и могут быть дифференцированы во многие типы клеток, но низкая эффективность продукции iPS клеток ограничивает их терапевтический потенциал. Исследования 5 групп установили, что p16INK4A и ARF-p53 пути действуют в качестве барьеров против генерации iPS клеток их клеток мыши и человека.

Локус INK4/ARF кодирует p15INK4B (также известный как CDKN2B), p16INK4A (также известный как CDKN2A) и ARF, который позитивно регулирует пути p53 и retinoblastoma опухолевый супрессор, чтобы ингибировать клеточную пролиферацию и способствовать клеточному старению. p21 (также известен как CDKN1A), который активируется с помощью p53, также ингибирует пролиферацию и способствует старению. Данные 5 новых исследований показали, что истощение p53, ARF, p16INK4A или p21 может увеличивать кинетику и эффективность генерации iPS клеток.

Hong et al. показали, что отсутствие или снижение p53 увеличивает эффективность генерации iPS клеток из фибробластов мыши и человека. Фактически все эти исследования использовали различные подходы, показавшие, что деплеция p53 усиливает генерацию iPS клеток. Kawamura et al. также усиливали репрограммирование mouse embryonic fibroblasts (MEFs) путем снижения уровня p21 или ARF. Т.к. ARF ингибирует деградацию p53, то нокдаун ARF может усиливать репрограммирование за счет сижения стабильности p53.

Li et al. и Utikal et al. наблюдали, что локус INK4/ARF эпигенетически замалчивается в iPS клетках, репрограммированных из MEFs, также как и в эмбриональных стволовых клетках, но не в MEFs. Это указывает на то, что экспрессия генов этого локуса может предупреждать клеточную плюрипотентность. В самом деле, Utikal et al. также наблюдали, что более старые MEFs, которые обладают повышенными уровнями p16INK4A, ARF и p21 благодаря ageing и началу senescence, обнаруживают снижение эффективности репрограммирования. Li et al. также связали старение и экспрессию с локуса INK4/ARF со снижением генерации iPS клеток. Они показали, что клетки от старых мышей экспрессируют гены того же локуса на более высоком уровне, чем клетки от молодых мышей и что это связано со снижением эффективности репрограммирования, которое может быть восстановлено путем нокдауна INK4/ARF.

Наконец, Mario'n et al. установили, что p53 предупреждает репрограммирование MEFs, которые имеют разного типа повреждения ДНК. Однако потеря функции p53 позволяет быстрее и более эффективно репрограммироваться в присутствии повреждений ДНК, полученные iPS клетки содержат поврежденную ДНК и хромосомные аберрации. Это подчеркивает, что хотя эти исследования предоставляют важную механистическую информацию о том, как регулируется генерация iPS клеток, важно установить, как p16INK4A и ARF-p53 tumour suppressor пути можно сделать молчащими, чтобы сделать эффективной продукцию iPS клеток без увеличения вероятности злокачественной трансформации.