МикроРНК (miRNAs),семейства let-7, широко известны благодаря своей регуляции дифференцировки стволовых клеток и важной роли в нормальном развитии, а также функции супрессии опухолей. Механизмы, контролирующие экспрессию let-7 недавно установлены, в частности роль РНК-связывающего белка Lin28 - ключевого регулятора развития - в блокировании биогенеза let-7. Анализируется Lin28-обеспечиваемый контроль созревания let-7 и подчеркивается центральная роль Lin28 в биологии стволовых клеток, контроле метаболизма глюкозы и в болезнях человека.




Рисунки к статье

Регуляция let-7 miRNAs с помощью Lin28 подчеркивает важность метаболизма малых РНК в биологии млекопитающих. Понимание того, как Lin28A и Lin28B регулируются и как эти белки помогают поддерживать точные уровни let-7 miRNA в контексте развития, тканевого гомеостаза и регенерации, старения и онкогенеза облегчит разработку способов использования этого регуляторного пути путем манипуляций с осью Lin28/let-7 по терапии болезней человека, включая рак и диабет. Возникает одно осложнение в понимании регуляции Lin28/let-7, это двойной эффект Lin28 как в защите, так и вызывании разных типов болезней человека. Животные модели избыточной экспрессии Lin28A/B демонстрируют защитный эффект ингибирования let-7 при возникновении типа 2 диабета (T2D)^62-64. Однако, Lin28 действует и как онкоген при раке, повышая вероятность, что персистирующая экспрессия Lin28 (или репрессия let-7) , скорее всего, будет приводить к гиперпластическим нарушениям и в некоторых случаях, к раку. Однако недавние исследования обнадежили в этом отношении; ингибирование let-7 с помощью miRNA inhibitor (antimiR) улучшает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе, открывая интригующую возможность, что лечение с помощью let-7 antimiR может стать новым подходом для лечения T2D. Примечательно также то, что что не развиваются раковые опухоли у мышей. обработанных antimiR, хотя срок наблюдения в 10 недель довольно короток [64]. Тем не менее доказательства подтверждают мнение, что уровни экспрессии Lin28 д. тонко регулироваться как в отношении стадии развития, так и клеточного контекста. В самом деле, находки GWAS связи Lin28B с развитием человека, подкрепляют эту точку зрения. Хотя она может использоваться для репрессии уровней let-7 в условиях воспаления, осуществляя это в значительной степени метаболически репрограммируя клетки в эмбрионально-подобные состояния и приводя к инициации рака. Этот т.наз. Warburg Effect [65], когда переключение происходит в glycolytic метаболизме, увеличивая потребление глюкозы в периферических тканях, это д. защищать от диабета, но такая метаболическая трансформация является характерным признаком рака.

Тонкое управление экспрессии генов с помощью miRNAs, как известно, имеет важное клиническое и биологическое значение, но как осуществляемое легкое моделирование факторов, регулируемых с помощью miRNA, может оказывать подобным образом драматические эффекты. Выяснение ролей Lin28 и let-7 в развитии млекопитающих и болезнях человека открывает множество новых аспектов в биологии. Перекидывание мостиков через щель между эмбриональным развитием к метаболизму и способы, с которыми эти пути могут активироваться или ослаблять хроническое воспаление и рак, важно для связи первоначально несопоставимых областей (Figure 2) (Box 1).