WMZ: Z191701361450 WMR: R209318204033 |
ТВОИ КЛЕТКИ – МОИ КЛЕТКИ
В Мире Науки 2008, No 5, C.55-61 | |||||||||||
Многие, а возможно, даже все люди носят в себе небольшое число клеток, которые принадлежали ранее другим, генетически отличающимся от них индивидам. Что же делают эти «пришельцы» в новых для них условиях?
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА |
Идея, пронизывающая все творчество американского поэта Уолта Уитмена, - его родство со всеми людьми и явлениями мира. Никакого биологического смысла сам поэт в это не вкладывал, но, как оказалось, он здесь присутствует. Недавние исследования показали, что каждый из нас является обладателем некоторого количества клеток, полученных нами от других, генетически отличающихся от нас индивидов. Речь не идет о тех триллионах клеток, правопреемниками которых мы становимся, находясь в состоянии оплодотворенной яйцеклетки. Имеется в виду нечто другое: находясь в утробе матери, мы получаем от нее некоторое число клеток в готовом виде и в свою очередь переда- ем ей часть своих. Нет ничего удивительного в том, что клетки могут проникать через плаценту: эта защитная оболочка, как и многие другие ткани, через которые сообщаются организм матери и плод, не является непроницаемым барьером. Скорее это контрольный пункт, избирательно про- пускающий субстанции, необходимые, например, для развития плода.
Примечательно другое - клетки- мигранты способны подолгу жить в новом организме, циркулировать в крови и даже становиться постоянными обитателями различных тканей. Данный феномен, названный микрохимеризмом, вызывает большой интерес у клиницистов: согласно последним данным, он, возможно, имеет отношение к состоянию здоровья человека. Разобравшись в механизме действия клеток-мигрантов на орга- низм, можно будет использовать те преимущества, которые они дают, и нейтрализовать их деструктивный потенциал. Сюрприз за сюрпризом О том, что клетки матери передаются ее плоду, стало известно почти 60 лет назад. Авторы одной из публикаций описали случай проникновения через плаценту раковых клеток кожи матери и передачи их ребенку. К началу 1960-х гг. биологи уже не сомневались, что нормальные материнские клетки крови тоже находят путь к плоду. Свидетельства обратного переноса клеток (от плода к матери) были описаны еще раньше, в 1893 г. Тогда немецкий патологоанатом обнаружил соответствующие признаки в легких беременной женщины,
Несмотря на то что к началу 1990-х гг. уже не было никаких сомнений в существовании двухстороннего переноса клеток матери и плода, биологи были удивлены, узнав, что чужеродные клетки час- то остаются в новом организме до конца его жизни. Проведенные ранее исследования показали, что материнские клетки могут выживать в организме детей с острым комбинированным иммунодефицитом. Этот недуг характеризуется отсутствием иммунных клеток, играющих ключевую роль в борьбе с инфекционными заболеваниями. Тогда ученые предположили, что микрохимеризм у детей связан с их состоянием, и что будь их иммунитет в порядке, чужеродные клетки были бы давно уничтожены.
Все изменилось, когда мы обнаружили материнские клетки у взрослых людей с нормальным иммунитетом (одному из них было 46 лет). Свидетельства долговременного существования клеток плода в организме матери были получены несколькими годами раньше: Дайана Бьянки (Diana W. Bianchi) из Университета Тафтса нашла мужские клетки у женщины, сыновьям которой был уже не один десяток лет.
Что же обеспечивает клеткам- пришельцам столь долгую жизнь? Большинство обычных клеток в норме живут ограниченное время, а потом умирают. Исключение составляют стволовые клетки, способные делиться, пока жив организм-хозяин, и давать начало специализированным клеткам иммунной системы или других органов. Существование долгосрочно- го микрохимеризма дает основание полагать, что некоторые "мигранты" были стволовыми клетками или их близкими потомками. Данное предположение получило экспериментальное подтверждение. Иногда я думаю, что перенесенные стволовые клетки или родственные им - это рассеянные по всему организму "семена", которые в конце концов укореняются и становятся неотъемлемой частью "ландшафта". Моя мама и я сам Присутствие материнских клеток в организме детей - так называемый материнский микрохимеризм - служит обоюдоострым ору- жием, защищающим в одних случаях и атакующим в других. Что касается негативной стороны, то материнские клетки могут иметь
отношение к развитию аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система разрушает ткани собственного организма. Клетки материнского происхождения, по- видимому, причастны к возникновению ювенильного дерматомиозита, аутоиммунного заболевания, при котором страдают в первую очередь кожа и мышечная ткань. В 2004 г. Энн Рид (Ann M. Reed) из Клиники Майо продемонстрировала, что материнские иммунные клетки, выделенные из крови больных, реагировали на другие клетки этих же пациентов. Рид предположила, что заболевание возникает, когда материнские иммунные клетки атакуют ткани ребенка.
Материнский микрохимеризм, вероятно, имеет отношение и к развитию синдрома волчанки у ново- рожденных. Специалисты полагают, что он связан, в частности, с разрушительным действием определенных антител, которые пере- шли из кровеносной системы матери к развивающемуся плоду. Представляется, что эти антитела "приживаются" в тканях плода и повышают риск развития у будущего ребенка множества заболеваний, в том числе и такого несовместимого с жизнью, как воспаление сердечной мышцы. Несмотря на то что мать заболевшего по ее "вине" ребенка является носителем опасных антител, сама она, как правило, не страдает; здоровыми обычно рождаются и по- следующие дети. Это навело нас на мысль, что хотя материнские анти- тела имеют отношение к развитию аутоиммунных заболеваний, дело заключается не только в них. Моя сотрудница Энн Стивенс (Anne M. Stevens), исследовав сердечную мышцу мальчиков с синдромом волчанки, умерших от острой сердечной недостаточности, обнаружила в ней женские клетки, которые, как мы полагаем, ребенок получил от матери. У плодов, погибших по другим при- чинам, такие клетки отсутствовали или встречались крайне редко.
Из этих данных, опубликованных в 2003 г., следовало, что иммунная атака у новорожденных с синдромом волчанки могла быть направлена на клетки сердечной мышцы материнского происхождения. Новое подтверждение получила и гипотеза, согласно которой подобные клетки исходно являлись стволовыми или прямыми их производными: они дифференцировались в организме плода и интегрировались в сердечную ткань. Появились и дополнительные свидетельства в пользу того, что некоторые заболевания, считавшиеся аутоиммунными, на самом деле служат проявлением реакции организма-хозяина не на собственные клетки, а на новоприобретенные, прижившиеся в тканях.
Впрочем, из одной публикации следовало, что в некоторых случаях дифференцирование и интеграция клеток-пришельцев вовсе не инициирует иммунный ответ; напротив, интегрированные клетки способствуют регенерации ткани хозяина в случае ее повреждения. В 2002 г. мы с коллегами попытались выяснить, имеет ли какое-либо отношение материнский микрохимеризм к диабету I-го типа (инсулинозависимому). Это аутоиммунное заболевание, возникающее в первую очередь у детей и подростков, характеризуется отсутствием в под- желудочной железе бета-клеток (именно они вырабатывают инсулин). Мы предположили, что во время беременности материнские клетки проникают в поджелудочную железу плода, дифференцируются там в бета-клетки и позже становятся мишенью для иммунной системы.
ГДЕ УКОРЕНЯЮТСЯ КЛЕТКИ-ПРИШЕЛЬЦЫ Микрохимеризм оставляет следы во многих органах и тканях (здесь указана часть из них). Его можно обнаружить, исследуя ткани матери на наличие мужских клеток (фетальный микрохимеризм) или ткани сына на наличие женских клеток (материнский микрохимеризм). Аналогичные результаты дает анализ ДНК. Так, присутствие Y-хромосом в организме женщины означает, что она является носителем мужских клеток, полученных ею скорее всего от сына в период беременности Наше предположение оказалось справедливым только наполовину. Мы действительно обнаружили, что у больных диабетом I-го типа материнский микрохимеризм встреча- ется чаще, чем у их здоровых брать- ев и сестер, и нашли материнские инсулин-продуцирующие клетки в поджелудочной железе больных детей. Но затем случилось неожиданное: материнские инсулин-продуцирующие клетки присутствовали и у тех, кто не страдал диабетом, и не было никаких признаков того, что они служат мишенью для иммунной системы. Напротив, наши наблюдения свидетельствовали о том, что материнские клетки, находящиеся в поджелудочной железе больных детей, пытаются спасти пораженный орган. Данное открытие, обнародованное в прошлом году, предполагает, что микрохимеризм когда-нибудь удастся исполь-овать во благо больным - если только мы найдем способ, как "под- толкнуть" клетки-пришельцы к размножению и дифференцированию в нуждающейся в помощи ткани.
Сложная судьба клеток плода С отрицательной стороной фетального микрохимеризма (при- сутствием клеток плода в организ- ме матери) я познакомился в се- редине 1990-х гг.. Еще до того как мы вместе с коллегами обнаружи- ли, что материнский микрохимеризм - это непреходящее явление, характерное также и для здоровых людей, я услышал об удивительном наблюдении, сделанным Джеффом Холлом (Jeff Hall), специалистом по пренатальной диагностике из биотехнологической фирмы Cell Pro. У одной из сотрудниц его лаборатории в крови были обнаружены клетки плода спустя год после рождения сына. У меня возник вопрос: каковы последствия столь долгого пребывания клеток ребенка в организме матери? Я подумал, что взаимодействие материнских и сыновних клеток со временем может при- вести к конфликту, известному как аутоиммунная реакция. Идея показалась мне настолько интересной, что в 1996 г. я изложил ее в статье, где суммировал имеющие отношение к делу наблюдения из самых разных областей медицины. Известно, что аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и обычно развиваются в возрасте после 40 лет, когда многие уже имеют детей, а в организме начинаются
гормональные перестройки. Если долгоживущие клетки плода, попавшие в организм матери во время беременности, играют какую- то роль, то подобные заболевания как раз и должны чаще возникать у женщин, и именно у тех, чей детородный возраст остался позади. Соображения иного рода воз- никли у меня, когда я обратился к трансплантологии. Хирурги, занимающиеся трансплантацией, стремятся подыскать такого донора, который был бы генетически максимально близок к реципиенту. Они исходят из того, что в этом случае у обоих будут одинаковы или очень близки молекулы антигены, располагающиеся на поверх- ности лейкоцитов (HLA). Если HLA донора и реципиента существенно различаются, то иммунная система последнего отторгнет пересаженный орган - она воспримет его как чужака, подлежащего уничтожению. Если различия невелики, но все же имеются, то трансплантат может вызвать состояние, известное как "трансплантат против хозяина". В этом случае иммунные клетки пересаженного органа будут атаковать ткани реципиента. Кожа у больного утратит эластичность, произойдет разрушение эпителия кишечника и в конце концов нарушится работа легких.
Такой "букет" симптомов во многом напоминает то, что происходит при склеродермии, аутоиммунном
В ходе исследований мы обнаружили свидетельства участия "при- жившихся" клеток плода в развитии склеродермии. У больных женщин уровень фетальных клеток в крови был выше, чем у здоровых. Их содержание в коже и других пораженных тканях также превышало норму.
Интересная особенность была за- мечена и относительно так называемых HLA-клеток класса II. В организме матери больного склеродермией эти клетки фетального происхождения обнаруживали большее сходство с материнскими HLA II, чем у здоровых матерей. Кому-то наше объяснение данного феномена может показаться странным, но мы думаем, что фетальные клетки-мигранты, у которых HLA существенно отличаются от материнских, вряд ли представляют опасность: иммунная система матери легко распознает их как чужеродных агентов и уничтожает. Однако клетки с HLA, очень похожими на материнские, могут ввести в заблуждение участников пер- вой "линии обороны" организма и остаться неопознанными.
Далее с ними могут возникнуть серьезные проблемы. Если иммунная система по какой-то причине "прозреет" и попытается уничтожить чужаков, то это может нанести ущерб собственно материнским тканям и даже вызвать аутоиммунную реакцию. Не исключено и другое: представим, что нераспознанные клетки-пришельцы нарушают работу "пропускных пунктов" иммунной системы, что неизбежно разбалансирует важную ее часть. Данная область исследований еще очень молода, а потому никто не знает, почему фетальные клетки, полученные матерью в период беременности и долгое время уживающиеся с ее иммунной системой, вдруг становятся нежеланными гостями, и почему вначале к ним проявляется толерантность. Беременность во благо
Фетальный микрохимеризм имеет как отрицательные, так и положи- тельные стороны. Какие же выгоды он сулит? В принципе, иммунные клетки, полученные матерью от ребенка, могли бы реагировать на те болезнетворные агенты, с которыми не справляется иммунная система матери, т.е. усиливать иммунный ответ. Далее, они могли бы участвовать в восстановлении поврежденных тканей. И хотя пере- нос фетальных клеток в организм матери сопряжен с опасностью развития аутоиммунных заболеваний, у нас есть косвенное указание на то, что в конечном итоге это может оказаться полезным по край- ней мере при одном заболевании подобного типа, а именно - ревматоидном артрите, хроническом вос- палении суставов.
Семь лет назад нобелевский лауреат, американский ученый Филип Хенч (Philip S. Hench) обнаружил, что симптомы ревматоидного артрита часто смягчаются (а иногда исчезают совсем) во время беременности, а затем, через несколько месяцев после родов, болезнь возвращается. Вначале врачи решили, что все дело в изменении гормонального статуса женщины, прежде всего в повышении в два-три раза концентрации кортизола. Но одни только гормоны не могут полностью отвечать за данный эффект, поскольку у некоторых женщин ремиссия наступает при низком уровне кортизола, а у других отсутствует и при высоком.
Беременность - испытание для иммунной системы: ведь ребенок генетически не идентичен матери. Исходя из этого, мы предположили, что ремиссия и последующее обострение имеют иммунологическую
подоплеку. В 1993 г. мы обнаружили, что смягчение симптомов ревматоидного артрита чаще наблюдается в тех случаях, когда набор
HLA II ребенка существенно отличается от материнского, т.е. несоответствие HLA класса II у матери и ребенка каким-то образом связано с ремиссией заболевания в период беременности. Позже мы выявили, что чем выше степень фетального микрохимеризма, тем лучше чувствует себя больная ревматоидным артритом во время беременности. Почему с повышением степени фетального микрохимеризма или несоответствия между HLA II матери и сына ревматоидный арт- рит у беременных женщин отступает, мы объяснить не можем.
Насколько я - это я? Итак, действие микрохимеризма на человека многообразно. Инородные иммунные клетки способ- ны организовать атаку на ткани приютившего их организма, как это бывает при ювенильном дерматомиозите. Однако прижившие- ся клетки, ставшие неотъемлемой частью того или иного органа, мо- гут в нужных случаях инициировать иммунную атаку организма- хозяина, что и происходит, по на- шему мнению, при склеродермии и неонатальной волчанке. Они же способны выступить в роли "бри- гады врачей скорой помощи", направляясь к местам повреждений и помогая восстанавливать функции пострадавших органов; пример тому - диабет I-го типа.
В зависимости от последствий микрохимеризма возможна одна из трех альтернативных стратегий. Если новоприобретенные клетки "нападают" на ткани организма-хозяина, их необходимо найти и уничтожить или же нейтрализовать. Если, напротив, они являются мишенью для иммунной системы, то следует принять меры, что- бы индуцировать толерантность последней. И, наконец, если клетки-пришельцы помогают регенерировать поврежденные ткани, эту способность нужно усилить.
В отличие от фетального микрохимеризма, встречающегося толь- ко у женщин, микрохимеризм материнский может быть присущ любому - мужчинам, детям, женщинам, никогда не имевшим детей. И поскольку он возникает в период внутриутробного развития (когда иммунная система плода толь- ко формируется), а фетальный - в то время, когда иммунная система матери уже полностью сформировалась, вклад этих двух процессов в то, что составляет сущность индивида, различен. Здесь можно провести аналогию с иммигранта- ми, прибывшими в страну, когда нация находилась на стадии формирования, и теми, кто появился позднее. В чем именно состоит упомянутое различие - нам практически не известно. Точно так же мы почти ничего не знаем о том, каковы последствия одновременного присутствия в организме женщины клеток матери и клеток де- тей.
Тема микрохимеризма звучит в биологии все громче. В частности, новый оттенок появляется у понятий "свой" и "чужой" в иммунологическом контексте. Следует задуматься и о самом термине "микро- химеризм" - ведь "чужие" клетки могут присутствовать в нас изначально и сопровождать всю жизнь. Еще один интересный момент касается микрохимеризма на уровне головного мозга. Сразу возникает целый ряд вопросов. Влияют ли материнские клетки на развитие головного мозга ребенка? Можно ли использовать фетальный микро- химеризм для лечения нейродегенеративных расстройств? И, наконец, уместно ли говорить о психологи- ческой индивидуальности человека, если его головной мозг - не сов- сем его? Перевод: Н.Н. Шафрановская |