Роль Гистона H2A.Z и др. Факторов

Zofall, M. et al. Histone H2A.Z cooperates with RNAi and heterochromatin factors to suppress antisense RNAs. Nature 19 Aug 2009 (doi: 10.1038/nature08321) Article
FURTHER READING Faghihi, M. A. & Wahlestedt, C. Regulatory roles of natural antisense transcripts. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 10, 637–643 (2009) Article Garneau, N. L., Wilusz, J. & Wilusz, C. J. The highways and byways of mRNA decay. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8, 113–126 (2007) Article	Геномы эукариот кодируют многочисленные антисмысловые транскрипты, которые участвуют в различных аспектах регуляции генов, но их накопление может быть вредным и поэтому они супрессируются с помощью экзосомами-обеспечиваемой деградации мРНК. Было показано, что вариант гистона H2AZ кооперирует с факторами гетерохроматина и RNA interference (RNAi), чтобы супрессировать накопление антисмысловых mRNAs. Используя иммунопреципитацию хроматина вместе с анализом микромассивов ДНК (ChIP-chip) у Schizosaccharomyces pombe, Zofall et al. установили, что Pht1 (S. pombe H2AZ гомолог) относительно истощен в гетерохроматиновых областях и что он преимущественно локализуется в 5' регионах репрессированных или слабо экспрессирующихся генов. Клетки, лишенные Pht1 (Δpht1 rktnrb) обнаруживают повышенные уровни антисмысловых транскриптов, большинство из которых картируется с конвергентными генами, которые транскрибируются с оппозитной нити ДНК (считывание антисмысловых транскриптов). Учитывая, что гетерохроматиновые факторы, такие как H3 Lys9 methyltransferase Clr4 (известна как SUV39H у млекопитающих), и RNAi компоненты, такие как Argonaute 1 (Ago1), уже ранее были увязаны с супрессией не кодирующих РНК в гетерохроматиновых повторах, и что компоненты комплекса Clr4 локализуются на конвергентных генах, авт. тестировали возможность, могут ли Clr4 и Ago1 также кооперировать с Pht1 в замалчивании антисмысловых транскриптов. В самом деле, Δpht1Δclr4 или Δpht1Δago1 двойные мутанты накапливали считываемые антисмысловые транскрипты на более высоких уровнях, чем клетки Δpht1 cells. Эти данные указывают на кооперативную роль Pht1, Clr4 и Ago1 в замалчивании антисмысловых транскриптов. Базируясь на наблюдении, что уровни синтезируемых антисмысловых транскриптов не изменены в Δpht1 клетках авт. предположили, что считываемые антисмысловые транскрипты может быть деградированы с помощью 3'-to-5' exonuclease активности ядерных экзосом, которые также ответственны за деградацию транскриптов гетерохроматиновых повторов, которые доставляются с помощью Clr4. В самом деле, истощение экзосомного компонента Rrp6 вызывает увеличение антисмысловых транскриптов, подобно тому как это наблюдается в Δpht1Δclr4 клетках. Эти результаты указывают на то, что считываемые транскрипты подвергаются переработке с помощью экзосом способом, которые зависит от Pht1, Clr4 и Ago1. H2AZ локализуется на 5' конце генов у большинства эукариот, а гетерохроматиновые факторы обнаруживаются в транскрибируемых регионах разных видов, это указывает на то, что роль H2AZ и гетерохроматинового аппарата, заключающаяся в супрессии антисмысловых транскриптов, может быть законсервирована. Хотя детали взаимодействия между хроматином и факторами процессинга РНК в супрессии антисмысловых мРНК ещё предстоит исследовать, это исследование указывает на новый механизм супрессии потенциально вредных антисмысловых мРНК, который, по-видимому, базируется на активации экзосом с помощью H2AZ и гетерохроматиновых факторов.

Геномы эукариот кодируют многочисленные антисмысловые транскрипты, которые участвуют в различных аспектах регуляции генов, но их накопление может быть вредным и поэтому они супрессируются с помощью экзосомами-обеспечиваемой деградации мРНК. Было показано, что вариант гистона H2AZ кооперирует с факторами гетерохроматина и RNA interference (RNAi), чтобы супрессировать накопление антисмысловых mRNAs.

Используя иммунопреципитацию хроматина вместе с анализом микромассивов ДНК (ChIP-chip) у Schizosaccharomyces pombe, Zofall et al. установили, что Pht1 (S. pombe H2AZ гомолог) относительно истощен в гетерохроматиновых областях и что он преимущественно локализуется в 5' регионах репрессированных или слабо экспрессирующихся генов. Клетки, лишенные Pht1 (Δpht1 rktnrb) обнаруживают повышенные уровни антисмысловых транскриптов, большинство из которых картируется с конвергентными генами, которые транскрибируются с оппозитной нити ДНК (считывание антисмысловых транскриптов).

Учитывая, что гетерохроматиновые факторы, такие как H3 Lys9 methyltransferase Clr4 (известна как SUV39H у млекопитающих), и RNAi компоненты, такие как Argonaute 1 (Ago1), уже ранее были увязаны с супрессией не кодирующих РНК в гетерохроматиновых повторах, и что компоненты комплекса Clr4 локализуются на конвергентных генах, авт. тестировали возможность, могут ли Clr4 и Ago1 также кооперировать с Pht1 в замалчивании антисмысловых транскриптов. В самом деле, Δpht1Δclr4 или Δpht1Δago1 двойные мутанты накапливали считываемые антисмысловые транскрипты на более высоких уровнях, чем клетки Δpht1 cells. Эти данные указывают на кооперативную роль Pht1, Clr4 и Ago1 в замалчивании антисмысловых транскриптов.

Базируясь на наблюдении, что уровни синтезируемых антисмысловых транскриптов не изменены в Δpht1 клетках авт. предположили, что считываемые антисмысловые транскрипты может быть деградированы с помощью 3'-to-5' exonuclease активности ядерных экзосом, которые также ответственны за деградацию транскриптов гетерохроматиновых повторов, которые доставляются с помощью Clr4. В самом деле, истощение экзосомного компонента Rrp6 вызывает увеличение антисмысловых транскриптов, подобно тому как это наблюдается в Δpht1Δclr4 клетках. Эти результаты указывают на то, что считываемые транскрипты подвергаются переработке с помощью экзосом способом, которые зависит от Pht1, Clr4 и Ago1.

H2AZ локализуется на 5' конце генов у большинства эукариот, а гетерохроматиновые факторы обнаруживаются в транскрибируемых регионах разных видов, это указывает на то, что роль H2AZ и гетерохроматинового аппарата, заключающаяся в супрессии антисмысловых транскриптов, может быть законсервирована. Хотя детали взаимодействия между хроматином и факторами процессинга РНК в супрессии антисмысловых мРНК ещё предстоит исследовать, это исследование указывает на новый механизм супрессии потенциально вредных антисмысловых мРНК, который, по-видимому, базируется на активации экзосом с помощью H2AZ и гетерохроматиновых факторов.