Поиски модуляторов вкуса начались в 1996 г., когда Чарлз Цукер (Charles Zuker), профессор биологии из Калифорнийского университета в Сан-Диего, пришел к выводу, что господствовавшее долгое время представление о биологии вкусовых ощущений неверно. У человека существует четыре основных вкусовых ощущения — сладкого, солено- го, горького и кислого, к ним сейчас добавляют пятое — умами, что в переводе с японского означает «вкусное», «аппетитное». Еще в школе нас учили, что поверхность языка разделена на области, каждая из которых отвечает за восприятие своего вкуса. Оказалось, однако, что вкусовые сосочки, распределенные по всей площади языка, содержат небольшие группы клеток, наделяющих их способностью реагировать на все типы вкусовых стимулов. Цукер полагает, что каждая вкусовая клетка в сосочке способна различать один из пяти стимулов. Ученый не видит никакого эволюционного преимущества в способности одной и той же клетки различать нечто приятное (например, сахар) и нечто, вызывающее отвращение (например, горькую микстуру). Многие сенсорные клетки действительно реагируют на взаимно противоположные стимулы, но каждый из сенсорных «доменов» содержит клетки, чьей основной обязанностью является реакция на один тип стимулов. Например, в коже есть клетки, воспринимающие температуру в строго определенном диапазоне. Цукер не согласен с предположением, что одна вкусовая клетка «может вести себя диаметрально противоположным образом». По его мнению, все дело в том, что каждый вкусовой сосочек содержит целую группу клеток, одни из которых отвечают за восприятие сладкого, другие — соленого, третьи — горького, и т.д. Если бы вкусовые клетки действительно обладали такой специфичностью, то ими можно было бы легко манипулировать. Цукер резонно замечает, что вкусовые клетки должны нести на своей поверхности специфические рецепторы; так, «солевой» рецептор связывался бы с молекулой соли, но не сладкого или горького вещества. К сожалению, у него пока нет доказательств правильности такой гипотезы.

Для того чтобы их получить, необходимо сначала изолировать вкусовые рецепторы, что никому еще не удавалось. Цукер и его коллеги выделили вкусовые клетки из ткани языка лабораторной мыши и провели сравнительный анализ генов, экспрессируемых в каждый из них. В конце концов они нашли гены, кодирующие два не известных ранее белка. Исходя из их структуры, Цукер заключил, что они располагаются на клеточной поверхности и, возможно, являются искомыми рецепторами; он назвал их TIR1 и TIR2.

Однако попытка понять, как же данные белки функционируют, не удалась. Ни тот, ни другой сами по себе не проявляли рецепторных свойств. И тогда Цукер вспомнил, что мыши различаются по своему пристрастию к сладкой пище — некоторые грызуны ее почти не едят, но большинство обожают. Было известно, что не любящие сладкое мыши имеют какой-то генетический дефект. Исследователь изучил аномальных животных и нашел нового кандидата на роль рецептора. Кодирующий его ген, TIR3, как раз и отвечал за различия между мышами, не терпящими сладкого, и обычными грызунами. Когда функциональная копия TIR3-гена была введена во вкусовые клетки дефективных мышей, у них появилась любовь к сладкому. В ходе дальнейших исследований Цукер с сотрудниками определили структуру и функции рецепторов сладкого и умами. Каждый из них состоял из двух субъединиц. У первого это были белки TIR1 и TIR2, у второго — TIR1 и TIR3. Вскоре были идентифицированы и субъединицы рецептора, воспринимающего горький вкус; их было 25, столько же, сколько у рецептора, реагирующего на кислое. Во всех случаях вкусовая клетка содержала рецептор, отвечающий на стимул только данного типа.

Открытие Цукера помимо общебиологического имело и большое прикладное значение. Теперь можно было синтезировать вещества, избирательно взаимодействующие, скажем, с рецепторами сладкого или соленого, направленно влияя на вкусовые ощущения. «Мы получили в руки инструмент, с помощью которого можно было исследовать механизм действия всей системы восприятия вкуса», — заявил Цукер. В 1998 г. он и некоторые его коллеги создали компанию — предшественницу Senomyx.