Роль избыточной функции *FTO*

FTO gains function George Stratigopoulos & Rudolph L Leibel NATURE GENETIC \| VOLUME 42 \| NUMBER 12 \| P/1038-1039 \| DECEMBER 2010 \|
Previous genome-wide association studies have identified a strong association between FTO and human obesity, although the mechanism by which FTO affects obesity remains unknown. A new study suggests that the obesity risk alleles are gain-of-function. Рис.1. \| Genomic organization of the FTO locus on chromosome 16 (16q12.2, at 52.3–52.4 Mbp). 1. Frayling, T.M. et al. Science 316, 889-894 (2007). 2. Speakman, J.R., Ranee, K.A. & Johnstone, A.M. Obesity (Silver Spring) 16, 1961-1965 (2008). 3. Gerken, T. et al. Science 318. 1469-1472 (2007). 4. Stratigopoulos, G., LeDuc, C.A., Cremona, M.L., Chung, W.K. & Leibel, R.L. J. Biol. Chem. published online, doi: 10.1074/jbc.M 110.188482 (31 October 2010). 5. Fischer, J. et al. Nature 458, 894-898 (2009). 6. Church, C. et al. PLoS Genet. 5, e 1000599 (2009). 7. Church, C. etal. Nat. Genet. 42, 1086-1092 (2010) 8. Wahlen, K., Sjolin, E. & Hoffstedt, J. J. Lipid Res. 49, 607-611 (2008). 9. Kloting, N. el al. Diabetologia 51, 641-647 (2008). 10. Grunnet, L.G. etal. Diabetes 58, 2402-2408 (2009). 11. Leibel, R.L. Nutr. Rev. 60, S15-S19, S68-S84, S85-S87 (2002). 12. Tung, Y.C. et al. PLoS ONE 5, e8771 (2010). 13. Baker, K. & Beales, P.L. Am. J. Med. Genet. С Semm. Med. Genet. 151C, 281-295 (2009). 14. Baly, C. et al. Brain Res. 1129, 130-141 (2007). 15. Berbari, N.F., Lewis, J.S., Bishop, G.A., Askwith, C.C. & Mykytyn, K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 4242-4246 (2008).	В 2007 исследование геномных ассоциаций идентифицировало сильнейшую ассоциацию сигнала, описанного для adiposity modifier gene¹, расположенного в первом интроне FTO (также известного как fat mass and obesity-associated ген) (Fig. 1). Индивиды, гомозиготные по аллею риска FTO, едят больше² и в среднем на ~7 фунтов тяжелее¹, чем индивиды, гомозиготные по защитному аллелю. Индивиды, гетерозиготные по аллелю риска на 3 фунта тяжелее в среднем, это зависит от эффекта, зависимого от дозы¹. Хотя FTO, как было установлено, обладает demethylase активностью³, эта функция не проясняет молекулярно-физиологического механизма, с помощью которого этот ген может влиять на тучность. Некоторые исследования указывают на то, что FTO оказывает анорексигенный эффект, т.к. потребление пищи (сопровождаемое повышенным перемещениями к пище) ассоциирует с пониженной экспрессией Fto в гипоталямусе мышей^3'4. Однако мыши, сегрегирующие по нулевому аллелю Fto, худые из-за повышенных энергетических трат⁵. Такие мыши также обладают более высокой долей постнатальной смертности, генерализованным снижением размера тела, гиперфагией и уменьшенным содержанием жира, это указывает на то, что Fto может играть непосредственную роль в развитии жировой ткани. Напротив, мыши. гомозиготные по доминантно-негативной Fto мутации, которая не вызывает повышенной перинатальной смертности или генерализованной редукции размеров тела, вызывает уменьшение жировой массы, а также увеличивает энергетические траты без очевидных изменений в физической активности и приеме пищи⁶. В результате этих исследований осталось неясным, являются ли аллели чувствительности у человека гиперморфными или гипоморфными в отношении функции FTO, обусловлено ли влияние на ожирение полностью эффектами в головном мозге или эффектами на экспрессию FTO др. органом. На стр. 1086 этого номера, Roger Cox с коллегами впервые описывают in vivo исследование, которое непосредственно адресовано эффектам системной избыточной экспрессии Ftoна потребление пищи и энергетические траты⁷ аллели FTO gain of function Church et al.⁷ получили мышей, несущих одну или две дополнительные копии повсеместно экспрессирующегося гена Fto, в результате избыточной экспрессии Fto все протестированные ткани, включая белую жировую ткань (избыточно экспрессировали ~1.5-раза и ~3-раза, соотв.) и гипоталямус (избыточно экспрессировал ~2-раза и ~2.5-раза, соотв.), с наивысшими уровнями избыточной экспрессии в мышцах (~3-кратно или ~10-кратно, соотв.). Такие мыши обнаруживали повышенное потребление энергии и повышенное ожирение дозово-зависимым образом по сравнению с зависимыми от дозы FTO различиями тучности у людей¹. Авт. также подтвердили, что Ffo-нулевые мыши имеют пониженную массу жира, как и сообщалось ранее⁵. Всё это указывает на то, что повышенная экспрессия FTO ведет к повышенному потреблению пищи, ведущему к ожирению. Т.о., эффект избыточности функции подтвержден для анализируемого аллеля человека. i Brain versus fat Поскольку FTO экспрессируется повсеместно, то не очевидно, какие органы являются первичными медиаторами эффектов гена на ожирение. FTO участвует в регуляции липолизиса⁸. Ряд противоречивых сообщений обнаруживает, что экспрессия FTO в жировой ткани человека негативно скоррелирована или не скоррелирована с FTO аллелями чувствительности^9,10. Более того, экспрессия FTO более высокая в подкожном жире тучных индивидов⁸ независимо от генотипического статуса FTO. Относительно возможной первичной роли FTO в жировой ткани, Church et al.⁷ сообщают, что голодные мыши, избыточно экспрессирующие Fto имеют более низкие концентрации циркулирующего leptin на единицу жировой массы, чем у голодных контрольных животных. Leptin синтезируется в жире и передает сигнал в гипоталямус и др. части головного мозга относительно размера жировых запасов. Абсолютный или относительный дефицит leptin ведет к гиперфагии¹. Поэтому возможно, что системная избыточная экспрессия FTO влияет на экспрессию или секрецию leptin из жира и тем самым влияет на обеспечиваемый ЦНС контроль за потреблением пищи. Ряд сообщений указывает также на прямую роль FTO в ЦНС, влияя на потребление пищи^3,4. Избыточная экспрессия Fto в arcuate ядре, области гипоталямуса, которая играет роль в регуляции потребления пищи, снижает потребление энергии¹², эффект, противоположный тому, что описывается Church et al.⁷ у мышей с систематической избыточной экспрессией Fto. Данные, описанные выше, указывают на противоположные эффекты усиления активности FTO на потребление энергии в жире в противоположность головному мозгу, это не может быть разрешено с помощью использования трансгенных животных с генерализованной избыточной экспрессией FTO. Генерализованная модель чрезвычайного избыточного экспрессора может не отражать молекулярной физиологии ожирения у людей, сегрегирующих по FTO аллелям, которые предрасполагают к тучности; возможно, напр., что функциональные варианты у человека вызывают слегка пониженную экспрессию FTO в головном мозге и слегка повышенную экспрессию в жировой или др. ткани. What about RPGRIP1L? SNPs, ассоциируемые с ожирением, являются частью блока неравновесного сцепления, который включает части FTO интрона 1, экзона 2 и часть интрона 2 (Fig. 1). Поскольку не обнаружено функционально важных вариантов последовательности в exon 2, то возможно, что функциональный SNP(s) изменяет регуляторный элемент, который контролирует транскрипцию. RPGRIP1L, retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein-1 like ген, располагается ~100 пн 5' от и в противоположной транскрипционной ориентации относительно FTO и также может объяснить некоторые или все из регионов ассоциации с ожирением. RPGRIP1L является компонентом базального тельца первичной реснички и может участвовать в гомеостазе энергии у человека на что указывают фенотипы тучности при синдромах Bardet-Biedl и Alstrom, при которых все сопричестные гены кодируют компоненты первичной реснички¹³. Лептиновый (LFPR) и melanin-concentrating hormone 1 (MCHR1) рецепторы (оба участвуют в регуляции баланса питания и энергии) располагаются вблизи нейрональных ресничек^4,14,15, которые могут влиять на передачу сигналов leptin и/или MCH. Экспрессия Rpgrip1l как и в случае Fto, понижена при голодании⁴, что согласуется с его ролью в гомеостазе энергии. Кроме того, FTO и RPGRIP1L ко-регулируются с помощью CUX1 из сайта внутри области ДНК, ассоциированной с тучностью (Fig. 1)⁴. Следовательно, функция как FTO , так и RPGRIP1L может быть нарушена у индивидов, несущих аллель риска ожирения, который может также частично объяснить силу ассоциации. Т.о., молекулярная основа ассоциации SNPs в интроне 1 FTO с ожирением у человека остается неизвестной. Возможно, что локус содержит элементы, которые обеспечивают регуляцию как FTO, так и RPGRIP1L (и возможно более удаленных генов) и что такая регуляция использует гипоталямус, адипоциты и возможно др. типы клеток, участвующие в регуляции веса тела. Тканеспецифическая недостаточная или избыточная экспрессия обоих генов может быть необходима для работы сложной молекулярной физиологии при FTO-ассоциированном ожирении.

В 2007 исследование геномных ассоциаций идентифицировало сильнейшую ассоциацию сигнала, описанного для adiposity modifier gene¹, расположенного в первом интроне FTO (также известного как fat mass and obesity-associated ген) (Fig. 1). Индивиды, гомозиготные по аллею риска FTO, едят больше² и в среднем на ~7 фунтов тяжелее¹, чем индивиды, гомозиготные по защитному аллелю. Индивиды, гетерозиготные по аллелю риска на 3 фунта тяжелее в среднем, это зависит от эффекта, зависимого от дозы¹. Хотя FTO, как было установлено, обладает demethylase активностью³, эта функция не проясняет молекулярно-физиологического механизма, с помощью которого этот ген может влиять на тучность.

Некоторые исследования указывают на то, что FTO оказывает анорексигенный эффект, т.к. потребление пищи (сопровождаемое повышенным перемещениями к пище) ассоциирует с пониженной экспрессией Fto в гипоталямусе мышей^3'4. Однако мыши, сегрегирующие по нулевому аллелю Fto, худые из-за повышенных энергетических трат⁵. Такие мыши также обладают более высокой долей постнатальной смертности, генерализованным снижением размера тела, гиперфагией и уменьшенным содержанием жира, это указывает на то, что Fto может играть непосредственную роль в развитии жировой ткани. Напротив, мыши. гомозиготные по доминантно-негативной Fto мутации, которая не вызывает повышенной перинатальной смертности или генерализованной редукции размеров тела, вызывает уменьшение жировой массы, а также увеличивает энергетические траты без очевидных изменений в физической активности и приеме пищи⁶. В результате этих исследований осталось неясным, являются ли аллели чувствительности у человека гиперморфными или гипоморфными в отношении функции FTO, обусловлено ли влияние на ожирение полностью эффектами в головном мозге или эффектами на экспрессию FTO др. органом. На стр. 1086 этого номера, Roger Cox с коллегами впервые описывают in vivo исследование, которое непосредственно адресовано эффектам системной избыточной экспрессии Ftoна потребление пищи и энергетические траты⁷ аллели

FTO gain of function

Church et al.⁷ получили мышей, несущих одну или две дополнительные копии повсеместно экспрессирующегося гена Fto, в результате избыточной экспрессии Fto все протестированные ткани, включая белую жировую ткань (избыточно экспрессировали ~1.5-раза и ~3-раза, соотв.) и гипоталямус (избыточно экспрессировал ~2-раза и ~2.5-раза, соотв.), с наивысшими уровнями избыточной экспрессии в мышцах (~3-кратно или ~10-кратно, соотв.). Такие мыши обнаруживали повышенное потребление энергии и повышенное ожирение дозово-зависимым образом по сравнению с зависимыми от дозы FTO различиями тучности у людей¹. Авт. также подтвердили, что Ffo-нулевые мыши имеют пониженную массу жира, как и сообщалось ранее⁵. Всё это указывает на то, что повышенная экспрессия FTO ведет к повышенному потреблению пищи, ведущему к ожирению. Т.о., эффект избыточности функции подтвержден для анализируемого аллеля человека. i

Brain versus fat

Поскольку FTO экспрессируется повсеместно, то не очевидно, какие органы являются первичными медиаторами эффектов гена на ожирение. FTO участвует в регуляции липолизиса⁸. Ряд противоречивых сообщений обнаруживает, что экспрессия FTO в жировой ткани человека негативно скоррелирована или не скоррелирована с FTO аллелями чувствительности^9,10. Более того, экспрессия FTO более высокая в подкожном жире тучных индивидов⁸ независимо от генотипического статуса FTO. Относительно возможной первичной роли FTO в жировой ткани, Church et al.⁷ сообщают, что голодные мыши, избыточно экспрессирующие Fto имеют более низкие концентрации циркулирующего leptin на единицу жировой массы, чем у голодных контрольных животных. Leptin синтезируется в жире и передает сигнал в гипоталямус и др. части головного мозга относительно размера жировых запасов. Абсолютный или относительный дефицит leptin ведет к гиперфагии¹. Поэтому возможно, что системная избыточная экспрессия FTO влияет на экспрессию или секрецию leptin из жира и тем самым влияет на обеспечиваемый ЦНС контроль за потреблением пищи.

Ряд сообщений указывает также на прямую роль FTO в ЦНС, влияя на потребление пищи^3,4. Избыточная экспрессия Fto в arcuate ядре, области гипоталямуса, которая играет роль в регуляции потребления пищи, снижает потребление энергии¹², эффект, противоположный тому, что описывается Church et al.⁷ у мышей с систематической избыточной экспрессией Fto.

Данные, описанные выше, указывают на противоположные эффекты усиления активности FTO на потребление энергии в жире в противоположность головному мозгу, это не может быть разрешено с помощью использования трансгенных животных с генерализованной избыточной экспрессией FTO. Генерализованная модель чрезвычайного избыточного экспрессора может не отражать молекулярной физиологии ожирения у людей, сегрегирующих по FTO аллелям, которые предрасполагают к тучности; возможно, напр., что функциональные варианты у человека вызывают слегка пониженную экспрессию FTO в головном мозге и слегка повышенную экспрессию в жировой или др. ткани.

What about RPGRIP1L?

SNPs, ассоциируемые с ожирением, являются частью блока неравновесного сцепления, который включает части FTO интрона 1, экзона 2 и часть интрона 2 (Fig. 1). Поскольку не обнаружено функционально важных вариантов последовательности в exon 2, то возможно, что функциональный SNP(s) изменяет регуляторный элемент, который контролирует транскрипцию. RPGRIP1L, retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein-1 like ген, располагается ~100 пн 5' от и в противоположной транскрипционной ориентации относительно FTO и также может объяснить некоторые или все из регионов ассоциации с ожирением. RPGRIP1L является компонентом базального тельца первичной реснички и может участвовать в гомеостазе энергии у человека на что указывают фенотипы тучности при синдромах Bardet-Biedl и Alstrom, при которых все сопричестные гены кодируют компоненты первичной реснички¹³. Лептиновый (LFPR) и melanin-concentrating hormone 1 (MCHR1) рецепторы (оба участвуют в регуляции баланса питания и энергии) располагаются вблизи нейрональных ресничек^4,14,15, которые могут влиять на передачу сигналов leptin и/или MCH. Экспрессия Rpgrip1l как и в случае Fto, понижена при голодании⁴, что согласуется с его ролью в гомеостазе энергии. Кроме того, FTO и RPGRIP1L ко-регулируются с помощью CUX1 из сайта внутри области ДНК, ассоциированной с тучностью (Fig. 1)⁴. Следовательно, функция как FTO , так и RPGRIP1L может быть нарушена у индивидов, несущих аллель риска ожирения, который может также частично объяснить силу ассоциации.

Т.о., молекулярная основа ассоциации SNPs в интроне 1 FTO с ожирением у человека остается неизвестной. Возможно, что локус содержит элементы, которые обеспечивают регуляцию как FTO, так и RPGRIP1L (и возможно более удаленных генов) и что такая регуляция использует гипоталямус, адипоциты и возможно др. типы клеток, участвующие в регуляции веса тела. Тканеспецифическая недостаточная или избыточная экспрессия обоих генов может быть необходима для работы сложной молекулярной физиологии при FTO-ассоциированном ожирении.

FTO gains functionGeorge Stratigopoulos & Rudolph L Leibel NATURE GENETIC | VOLUME 42 | NUMBER 12 | P/1038-1039 | DECEMBER 2010 |

FTO gains function
George Stratigopoulos & Rudolph L Leibel
NATURE GENETIC | VOLUME 42 | NUMBER 12 | P/1038-1039 | DECEMBER 2010 |