Развитие зубов у млекопитающих начинается с детерминации зуб-формирующих сайтов и типа зуба, это сопровождается прохождением через разные морфологические стадии, включая стадии lamina, зачатка, шапочки и колокола до образования зубных корешков и прорезывания зубов. Реципрокные и последовательные эпителиально-мезенхимные взаимодействия управляют каждой стадией развития зубов, регулируют рост, дифференцировку и формирование паттерна (Zhang et al., 2005). Члены нескольких семейств факторов роста, включая Bmp, Fgf, Hh и Wnt, играют жизненно важную роль в обеспечении таких тканевых взаимодействий. Во время развития зубов эти факторы часто экспрессируются или в том же самом слое ткани или в соседней и действуют синергично или антагонистически, чтобы регулировать экспрессию генов. Разные сигнальные пути часто общаются др. с др. и формируют регуляторные сети, чтобы контролировать многие аспекты развития зубов.

Сигнальные молекулы Wnt участвуют в формировании паттерна, пролиферации и дифференцировке различных органов и в предопределении типов клеток во время эмбрионального развития (Cadigan and Nusse, 1997). Wnt белки передают сигналы посредством Frizzled трансмембранных рецепторов (Fz) и LRP5/6 ко-рецепторов, активируя или β-catenin-зависимый канонический путь или β-catenin-независимый неканонический путь (Veeman et al., 2003; van Amerongen and Nusse, 2009). Последний включает путь planar cell polarity и Wnt/Ca^2-+ путь. "Wnt5a class" белков Wnt включает Wnts -4, -5a и -11, которые классифицируются как члены неканонического семейства Wnt и передают сигналы посредством неканонических путей. Неканонические Wnt пути, как известно, ингибируют каноническую передачу сигналов Wnt/β-catenin, возможно способствуя деградации β-catenin независимым от Gsk3 способом (Topol et al., 2003).

Многие линии доказательств подтверждают важную роль канонической передачи сигналов Wnt в развити зубов (Liu and Millar, 2010). Во время детерминации зуб-формирующих сайтов и типов зубов на эмбриональный день 10.5 ( E10.5), Wnt7b экспрессируется в ротовом эпителии, чтобы взаимодействовать с передачей сигналов Shh, чтобы заложить эктодермальные границу между ротовой и зубной эктодермой (Sarkar et al., 2000). Со ст. E11.5 экспрессируются несколько Wnt лигандов, рецепторов и эффекторов канонической передачи сигналов Wnt, включая Wnts -3, -4, -6, -7b, -10a, -10b и Lef1, экспрессируются в развивающихся зародышах зубов мышей (Kratochwil et al., 1996; Dassule and McMahon, 1998; Sarkar and Sharpe, 1999). Целенаправленная инактивация Lef1 у мышей ведет к аресту развития зубов на ст. почки, а избыточная экспрессия канонического ингибитора передачи сигналов Wnt, Dkk, прекращает развитие зубов на ст. lamina (Kratochwil et al., 1996: And! et ah, 2002). Продемонстрирована абсолютная потребность β-catenin iв зубном эпителиальном. так и мезенхимном компартментах для раннего развития зубов путем тканеспецифической инактивации Catnb, гена, кодирующего β-catenin (Liu et ah, 2008; Chen et ah, 2009). Кроме того, мутации в Wise (Ectodin), который кодирует ингибитор канонической передачи сигналов Wnt, ведет к образованию добавочных зубов в diastemal области (Kassai et al., 2005; Ahn et al., 2010). Несмотря на многочисленные исследования Wnt/β-catenin в передаче сигналов в развитии зубов мало известно относительно участия неканонической передачи сигналов Wnt в регуляции одонтогенеза.

Wnt5a является представителем неканонических Wnts, который, как было установлено, регулирует движения конвергентного вытягивания у позвоночных (Moon et al., 1993; Kilian et al., 2003), чтобы ингибировать индукцию вторичной оси с помощью Wnt8 у Xenopus (Torres et al., 1996), и блокировать каноническую передачу сигналов Wnt в развивающихся конечностях (Topol et al., 2003). Ror2, орфановая tyrosine kinase, которая служит в качестве альтернативного Wnt рецептора, как было установлено, обеспечивает инициированную Wnt5a неканоническую передачу сигналов и необходима для Wnt5a-обеспечиваемого ингибирования канонической передачи сигналов Wnt (Oishi et al., 2003; Mikels and Nusse, 2006). В развивающемся нёбе Ror2-обеспечиваемая неканоническая передача сигналов Wnt5a регулирует пролиферации клеток и направленные клеточные перемещения (He et ah, 2008). Кроме того, орфановый рецептор Ryk, как было установлено, соединяется с Wnt5a и др. Wnt лигандами (Lu et ah, 2004; Keeble et ah, 2006). Известно, что в присутствии Fz4 и Lrp5, Wnt5a может также активировать передачи сигналов Wnt/β-catenin (Mikels and Nusse, 2006), указывая на двойную роль передачи сигналов Wnt5a в зависимости от используемого рецептора.

Несмотря на предыдущее сообщение о Wnt5a экспрессии в развивающихся зубах (Sarkar and Sharpe, 1999), ещё не было подтверждено, может ли отсутствие Wnt5a служить причиной аномального развития зубов. В данном исследовании мы сравнивали экспрессию Wnt5a и его рецептора Ror2 в развивающихся зубах и анализировали фенотип зубов у Wnt5a мутантных мышей. В соответствии со строгой экспрессией Wnt5a в зубной мезенхиме и дифференцирующихся одонтобластах, Wnt5a мутантные зубы, по-видимому, меньше в размере и имеют аномальный паттерн расположения и обнаруживают задержку дифференцировки одонтобластов. В связи с задержкой роста зубов редуцированы уровни клеточной пролиферации как в зубном эпителии, так и мезенхиме. Анализ экспрессии генов показал, повышенную экспрессию Axin2 и Shh в зубном эпителии Wnt5a мутантов. Согласно экспрессии Ror2 в развивающихся зубах и его роли как рецептора Wnt5a, задержка развития зубов, также наблюдалась и у Ror2 мутантов. Полученные результаты указывают на то, что во время развития зубов одной из ролей Wnt5a является модуляция канонической передачи сигналов Wnt/β-catenin, возможно обеспечиваемой с помощью Ror2.