Поддержание и морфогенез эпителиальных тканей при развитии нуждается в соответствующих клеточных адгезиях, а также в ассоциации с внеклеточным матриксом (ECM) и в ассоциации аппарата клеточной адгезии с сетями филаментозного актина (F-actin) внутри клеток (Halbleib and Nelson, 2006 for a review). Напр., классические кадгериновые белки являются существенными компонентами слипчивых соединений (adherens junction (AJ)), а образование AJ ведет к сборке плотных соединений (tight junction) (TJ; Capaldo and Macara, 2007). В то время, когда осуществляется межклеточная адгезия внутриклеточные домены кадгерина ассоциируют с катениновыми белками, которые , в свою очередь, соединяются с окружающими их пучками F-актина (Hartsoek and Nelson, 2008 for a review). Поскольку пучки F-актина располагаются на апикальной стороне эпителиальных клеток, их контракции ведут к сжатию апикальной поверхности эпителия, это приводит к морфогенезу трубок или пузырьков. Эти события контролируются разнообразными F-актин-связывающими белками и сигнальными молекулами. Среди этих белков, связывающих актин, семейство filamin исследовано лучше всего (van der Flier and Sonnenberg, 2001; Stossel et. al., 2001; Feng and Walsh, 2004; Popowicz et al., 2006, for reviews). Филамины позвоночных представлены в семействе тремя членами, которые обладают консервативным актин-связывающим N-терминальным доменом и множеством Ig-подобных палочкоподобных доменов (филаминовые повторы). Филамины образуют гомо- и гетеродимеры с помощью С-концов и тем самым связывают F-актин, чтобы сформировать стабильные параллельные и ортогональные внутриклеточные структуры. Поскольку филамины соединяются с F-актином, то с филамином соединяются др. многочисленные белки. Партнерами филамина являются связанные с мембраной рецепторы, такие как integrin, D2/D3 dopamine рецепторы, белок канала ионов калия Kir2.1; сигнальные молекулы, такие как protein kinase Cα, ralA, rhoA, rac1, etc.; а также протеазы, такие как furin и presenillin (see van der Flier and Sonnenberg, 2001; Stossel et al., 2001; Feng and Walsh, 2004, for reviews). Эти сообщения указывают на то, что филамины не просто поперечные линкеры с актином, но и создают крупные, связанные с актином, сигнальные каркасы.

Мутации в гене filaminA, как известно, участвуют в periventricular heterotopia (PH)у пациентов, в приобретении эктопических узелков нейронов вдоль желудочков головного мозга и в возникновении сердечно-сосудистых дефектов (Fox et al., 1998; see also Robertson, 2005 for a review). Мутации в filaminB отвественны за скелетные аномалии, такие как spondylocarpotarsal синдром, аутосомно-доминантный синдром Larsen и boomerang дисплазия (Krakow et al., 2004; Bicknell et al., 2005). Функция FilaminC , по-видимому, ограничена мышечными клонами, т.к. мутации filaminC у человека вызывают миофибриллярную миопатию (Vorgerd etal., 2005). Однако функция этих генов в эмбриональном развитии изучена недостаточно. Нокаутные по filaminA и filaminB мыши обнаруживают бедное развитие кровеносных сосудов, возможно из-за нарушений межклеточной адгезии и миграции эндотелиальных клеток (Feng et al., 2006; Zhou et al., 2007). Нокаутные по filaminA мыши также обнаруживают пороки сердца и слабые аномалии в головном мозге, хотя фенотип PH в этом случае не был описан (Feng et al., 2006). Наиболее значительный дефект обнаружен у нокаутных по filaminB мышей в виде скелетных нарушений (Zhou et al., 2007; Lu et al., 2007), что согласуется с нарушениями. связанными с filaminB у человека. Эти тканеспецифические фенотипы у нокаутных по filaminA и filaminB мышей, вместе с широкой и перекрывающейся экспрессией генов, указывают на то, что их функции перекрываются в ходе развития.

В данном исследовании мы описали эмбриональную экспрессию птичьих гомологов filaminA, filaminB и filaminC. Экспрессия птичьего filaminC была в основном ограничена мышечными клонами. В отличие от аналогов у млекопитающих, птичий filaminA редко экспрессируется в эмбриональных тканях, тогда как filaminB экспрессируется широко и сильно. Известно, что не только filaminB белки, но и также мРНК субклеточно локализованы на апикальной стороне эпителиальных тканей, таких как вновь сформированные сомиты и нейральный эпителий (NE). siRNA-обусловленный нокдаун filaminB в нервной трубке ведет к снижению накопления N-cadherin и ZO-1 в апикальных межклеточных соединениях NE и впоследствии вызывает апикальные разрывы NE и образование агрегатов нейронов, обращенных апиксами в просвет. Сходным образом, эпителизация вновь сформированных сомитов нарушена у filaminB нокдаунов, что также подтверждает потребность в filaminB в становлении и поддержании эмбрионального эпителия. Соответственно, нокдаун по filaminB в линии клеток Madin Darby Canine Kidney (MDCK) выявил неправильную локализацию E-cadherin и разрушение скоплений ZO-1 в межклеточных соединениях, , которые. в свою очередь, ведут к неспособности образования эпителия. Вместе с тем фактом, что filaminA редко экспрессируется в тканях эмбрионов птиц, и что агрегаты нейронов, формируемые при нокдауне filaminB напоминают узелки нейронов в желудочках головного мозга при PH, мы полагаем, что снижение межклеточной адгезии в NE может быть одной из причин фенотипа PH у пациентов.