Fibroblast growth factors (Fgfs) являются сигнальными молекулами, которые обеспечивают разнообразные клеточные реакции во время эмбрионального развития и у взрослых организмов. У позвоночных имеются, по крайней мере, 22 разных Fgfs. Хотя многие Fgfs оказывают сходные эффекты и часто могут замещать один др., каждый из них уникален в отношении паттерна экспрессии и функции (Ornitz and Itoh, 2001).

Fgfr1, -2, -3 способны образовывать разные изоформы за счёт альтернативного сплайсинга в Iglll-петле, это увеличивает функциональное разнообразие. Эти изоформы рецепторов обладают разными лиганд-связывающими специфичностями и паттернами экспрессии. Fibroblast growth factor receptor 2 (Fgfr2), как известно обладает, двумя функциональными изоформами (Miki et al., '92; Peters et al., '92; Orr-Urtreger et al., '93). Fgfr2IIIb имеет экзон 8, тогда как у Fgfr2IIIc экзон 8 замещен на экзон 9. Fgfr2IIIb экспрессируется в основном в эпителии. Он действует как рецептор Fgf3, -7, -10 и -22, которые синтезируются мезенхимными клетками. Fgfr2IIIc экспрессируется преимущественно мезенхимными и нервными клетками. Он способен связывать Fgf2, -4, -6, -8, -9 и -18.

Передача сигналов Fgf важна для нормального остеогенеза и образования швов, т.к. мутации в FGFR1, -2 и -3, как известно, вызывают краниосиностоз, преждевременное сглаживание черепно-лицевых швов у человека (Morriss-Kay and Wilkie, 2005). Большинство мутаций в FGFR2 обнаруживается в FGFR2IIIc домене или в линкерной области между Igll и IgUL. Идентифицированные патогенные мутации FGFR2, ассоциированные с краниосиностозами, действуют доминантно и, как полагают, обеспечивают избыточное функционирование. Синдромы Apert и Crouzon находятся среди наиболее распространенных синдромов краниостозов и оба вызываются мутациями в FGFR2 (Passos-Bueno, 2008).

Развитие зубов из ротовой эктодермы и из подлежащей, происходящей из нервного гребня, мезенхимы осуществляется в результате индуктивных взаимодействий между этими тканями (Thesleff, 2003). Fgfs являются частью сигнальной сети, которая регулирует развитие зубов. Fgf4, -8 и -9 экспрессируются в эпителии, из которого они регулируют экспрессию мезенхимных генов, влияя на клеточную пролиферацию во время инициации зубов и позднее во время морфогенеза зубов. Fgf3 -10, с др. стороны, экспрессируются в основном в зубной мезенхиме (Kettunen et al., 2000). Fgfr2IIIb играет важную роль во время развития зубов, т.к. нулевой аллель Fgfr2IIIb мыши неспособен поддерживать развитие зубов после стадии шапочки. Fgf10 сигналы передаются от мезенхимы в эпителий посредством эпителиального Fgfr2IIIb и это способствует пролиферации эпителиальных клеток и также ведет к экспрессии Fgf3 и -4 в эпителиальном эмалевом органе (Kettunen et al., 2007). У Fgf10 мутантных мышей развитие зубов также затрагивается. Резцы оказываются маленьких размеров и отсутствует петля стволовых клеток, это предупреждает их постоянный рост. Развитие моляров нормальное, но они меньших размеров (Ohuchi et al., 2000; Harada et al., 2002).

Наша группа ранее показала, что взаимодействия между ротовым эпителием и мезенхимой играет важную роль во время раннего образования нёба. Вторичное нёбо образуется из верхнечелюстных отростков в виде билатеральных половинок, которые вниз между развивающимся языком и нижней челюстью. Эти половинки затем поднимаются в горизонтальную позицию выше языка, где они встречаются по срединной линии. У мышей Fgfr2IIIb и его лиганд Fgf10 жизненно необходимы для палатогенеза, т.к. без него нёбо не образуется из-за ранних дефектов роста и морфогенеза небных половин (Rice et al., 2004).

Сплайс-варианты Fgfr2, IIIb и lllc обнаруживают уникальную функцию и локализацию. Передача сигналов Fgfr2IIIb контролирует эпителиально-мезенхимные взаимодействия, которые регулируют морфогенез во время развития некоторых органов, включая нёбо и зубы. В данном исследовании мы подтвердили, что развитие коренных (molar) зубов e Fgfr2IIIb мышей останавливается на ранней стадии развития и что молярные зубы у Fgf10^-/- мышей развиваются во время всех стадий нормального морфогенеза. Мы показали, что фенотип коренных зубов у Fgfr2IIlb^-/- мышей, in pail (не прорезавшиеся), благодаря снижению клеточной пролиферации как в эпителиальном, так и мезенхимном компартментах. Мы также показали, что во время развития коренные зубы Fgf1O мышей обнаруживают снижение клеточной пролиферации. Однако это снижение не достаточно для ареста развития коренных зубов.

Недавние доказательства показали, что передача сигналов Fgfr2IIIb/Fgf1O активна в своде черепа при некоторых патологических ситуациях, так гетерозиготная делеция в Fgfr2 экзона I у мышей ведет к эктопической экспрессии Fgfr2IIIb в костях свода черепа и вызывает краниосиностоз. Здесь мы исследовали экспрессию мРНК Fgfr2IIIb и Fgfr2IIIc , также их лигандов Fgf3, -7 и -10 в развивающихся зубах, нёбе и своде черепа мышей. Мы показали, что Fgf7 экспрессируется в мезенхиме свода черепа по соседству с развивающейся лобной костью, а Fgf10 экспрессируется предшественниками остеобластов в развивающихся конденсатах лобной кости. Итак, мы установили перекрывание ролей передачи сигналов Fgfr2IIIb/Fgf10 в контроле эпителиально-мезенхимных взаимодействий во время морфогенеза нормального нёба и зубов и как усиление передачи сигналов посредством Fgfr2IIIb/Fgf10 исключительно внутри мезенхимы может приводить к аномальному морфогенезу свода черепа.