Nature Reviews Molecular Cell Biology 11, 540-541 (August 2010) | doi:10.1038/nrm2943 Эпидермальный гомеостаз поддерживается с помощью обновления и дифференцировки стволовых клеток и связан сигналами из внеклеточного матрикса (ECM). Watt и коллеги показали, что эти сигналы трансдуцируются с помощью каскада, используя actin и транскрипционный фактор serum response factor (SRF).

Чтобы исследовать сигналы от ECM, которые трансдуцируют в эпидермальные стволовые клетки, авт. разработали микропаттерн поверхности, состоящий из типа I collagen на который они засевали одиночные клетки. Они наблюдали более дифференцированных клеток (измеряли с помощью экспрессии маркера дифференцировки involucrin) на небольших поверхностях (20 µm диаметром), чем на крупных поверхностях (50 µm диаметром), это указывало на то, что уменьшение адгезивной поверхности способствует эпидермальной дифференцировке стволовых клеток. Это не связано с ECM, присутствующим на поверхности, а затрагивается формой клеток, т.к. клетки на крупных адгезивных поверхностях (распластанные клетки) обнаруживают более низкую экспрессию involucrin, чем клетки с малой адгезивной поверхности.

Форма клеток регулируется с помощью актинового цитоскелета, поэтому авт. вызывали различия в актине между клетками, растущими на малых и крупных адгезивных поверхностях. Клетки на 20 µm поверхностях имели более высокие уровни филаментозного актина (F-actin) и более низкие уровни глобулярного актина (G-actin), чем клетки на 50 µm поверхностях. Интересно, что ингибирование полимеризации актина в клетках на 20 µm поверхностях блокировало дифференцировку, а обработка клеток на 50 µm поверхностях F-actin-стабилизирующим агентом способствовала дифференцировке; эти находки указывают на интегральную роль актина в эпидермальной дифференцировке стволовых клеток.

Как же актин влияет на дифференцировку? G-actin, как известно, связывает megakaryocytic acute leukaemia (MAL; известен также как MKL1) в цитоплазме и предупреждает его от связывания SRF, ингибируя тем самым транскрипцию. В соответствии с этим, MAL локализуется около ядра в теле клетки на 20 µm поверхности (это указывает на усиленную дифференцировку и высокие уровни F-actin) и в ламеллиподиях в клетках на 50 µm поверхности (которые содержат больше G-actin). Более того, истощение MAL или SRF с использованием small interfering RNAs (siRNAs) существенно снижает дифференцировку клеток на 20 µm поверхностях, а избыточная экспрессия MAL увеличивает активность SRF и экспрессию involucrin. Эти находки указывают на то, что в отсутствие G-actin, MAL-обеспечиваемая активация SRF способствует эпидермальной дифференцировке. Это может быть результатом влияния FOS и JUNB, двух генов мишеней для SRF, которые участвуют в этом процессе. В самом деле, истощение FOS или JUNB с помощью siRNAs существенно ингибирует экспрессию involucrin клетками на 20 µm поверхностях. Хотя оба являются генами мишенями для SRF и оба контролируют дифференцировку, авт. установили, что экспрессия JUNB регулируется с помощью G-actin, тогда как экспрессия FOS стимулируется с помощью сыворотки.

Итак, эти находки показывают, что актин является первичным сенсором для эпидермальной дифференцировки стволовых клеток. G-actin (который преобладает в распластанных клетках ) связывает MAL и ингибирует его транскрипцию, предупреждая его от соединения с SRF, если же распластывание ограничить снижением уровня G-actin , то ингибирование снижается, способствуя дифференцировке.