Основными функциями митохондрий являются снабжение энергией, создание буфера Ca²⁺, снабжение метаболитами и секвестрацией апоптических факторов (Hollenbeck and Saxton, 2005; Chan, 2006). Неудивительно, что митохондрии тем самым регулируют большинство клеточных процессов. В простейшей модели митохондрии постоянно предоставляют достаточные количества АТФ для клеточных процессов. Принимая во внимание диффузию АТФ, положение митохондрий внутри сферической клетки может быть несущественным. Такая простая модель сразу же термит неудачу в нервных клетках, где тело и синаптические структуры могут быть удалены др. от др. Очевидно, что в случаях, когда АТФ необходим в качестве топлива для синаптической трансмиссии, положение митохондрий д. быть важным. В последнее время получено огромное количество информации о том, как морфология и положение митохондрий служат основанием для клеточной сигнальной трансдукции.

Но как контролируются позиция и морфология? Базирующийся на моторных белках транспорт митохондрий вдоль микротрубочек и актиновых филамент осущесмтвляет и контролирует их положение в клетках (Hollenbeck and Saxton, 2005). Кроме того, морфология митохондрий постоянно меняется за счет сбалансированных слияний и делений. Эти процессы регулируются с помощью GTPases, влияющих или на слияние (mitofusins, OPA1) или деление (DRP1 с его рецептором Fis1). Исследования на Drosophila melanogaster и Saccheromyces cerevisiae послужили средством идентификации этих GTPases и их функций: роль DRP1 для деления митохондрий впервые была открыта у мутантных Dnm1 дрожжей (Bleazard et al, 1999). Изменения морфологии митохондрий связаны с онтогенетическими или нейродегенеративными проблемами (Chan, 2006), а зависимое от слияний и делений позиционирование митохондрий необходимо для собственно функционирования синапсов в нейронах (Li et al, 2004) и мышцах (Romanello et al, 2010).

В согласии с предыдущими исследованиями (Quintana et al, 2007; Contento et al, 2010), Baixauli et al (2011) сообщили, что митохондрии накапливаются в IS вследствие T-клеточной стимуляции. Они ещё больше расширили эту модель и показали, что фактор деления DRP1 регулирует расположение митохондрий в тесной близи к peripheral supramolecular activation cluster (pSMAC; Figure 1A), который вместе с центральным SMAC формирует IS в T клетках. Нарушение функции DRP1 ведет к снижению распределения митохондрий в IS (Figure 1B), это нарушает (локально) продукцию АТФ. Ассоциированная с этим деполяризация митохондрий ещё больше ограничивает снабжение энергией. Последствия для IS и их нижестоящей передачи сигналов радикальные: количество разбросанных CD3 микрокластеров вне центрального SMAC увеличивается из-за снижения АТФ-зависимого центростремительного тока этих микрокластеров к cSMAC с помощью зависимого от актомиозина транспорта (Figure 1B). Поскольку ток микрокластеров к cSMAC необходим для подавления TCR в IS (Lee et al, 2003), передача сигналов проксимальных TCR и продукция IL-2 возрастают, возможно, из-за, сохраняющейся активности TCR внутри микрокластеров. Итак, авт. приходят к выводу, что DRP1 модулирует силу TCR сигнала в IS.

В то время как механизм того, как митохондрии влияют на нейроны и ISs довольно очевиден (с помощью локальной продукции АТФ, локальной буферизации Ca²⁺ и перераспределения Ca²⁺), механизмы транслокации и закрепления митохондрий в синапсах, по-видимому, более сложные. Baixauli et al (2011) объясняют, как DRP1-обеспечиваемое расщепление митохондрий может облегчать перераспределение митохондрий и предлагают два возможных объяснения: (1) Взаимодействие DRP1-митохондрии открывает сайт связывания dynein на DRP1. Взаимодействие dynein-DRP1 усиливает митохондриальный транспорт. (2) Dyneins (возможно и др. моторы) транспортируют фрагментированные митохондрии более эффективно, чем более крупные.

Здесь обосновывается вторая гипотеза, которая, по нашему мнению, менее спекулятивна. С физической точки зрения , очевидно, что значительно больше сил необходимо, чтобы перемещать крупную митохондриальную сеть вдоль микротрубочек или актиновых филамент по сравнению с более мелкими фрагментированными митохондриальными органеллами. Фактически, чтобы эффективно перемещаться митохондриальная сеть, по-видимому, подразделяется на более мелкие органеллы (Hollenbeck and Saxton, 2005). Прикрепление митохондрий к эндоплазматическому ретикулуму посредством mitofusin 2 (de Brito and Scorrano, 2008) также ингибирует перемещение крупной митохондриальной сети. Балансирующее слияние митохондрий с помощью DRP1-зависимого расщепления необходимо для удовлетворительной фрагментации митохондрий, чтобы обезопасить транспорт и собственно позиционирование их в IS (Figure 1). Переустановка митохондрий в IS также зависит от LFA1-обеспечиваемой адгезии, как показано Contento et al (2010), в основном благодаря накоплению актина в pSMAC и переориентации центросом в направлении cSMAC.

TCR микрокластеры в IS активируют разные сигналы, включая значительный приток Ca²⁺ посредством взаимодействия ER Ca²⁺ сенсорного белка STIM1 и Ca²⁺ канала ORAI1. Митохондрии создают буфер Ca²⁺ в IS тем самым избегается преждевременная инактивация Ca²⁺ каналов (Quintana et al, 2007). Baixauli et al (2011) сообщают об увеличении глобальных Ca²⁺ сигналов вследствие нарушения DRP1. Этот фенотип может быть вызван усилением передачи сигналов TCR, в не встречающей сопротивления слитой митохондриальной сети (это может усиливать перераспределение Ca²⁺ вдаль от ORAI1 каналов) или усилением наложения митохондрий на плазматическую оболочку клетки вне IS, где они также контролируют активность ORAI1.

Приток Ca²⁺ делает неподвижными митохондрии на плазматической оболочке, потенциально благодаря взаимодействию с митохондриальным белком Miro, который необходим для kinesin-1-зависимого транспорта митохондрий с помощью адапторного белка milton (Wang and Schwarz, 2009). Учитывая важность ER для активации притока Ca²⁺ и митохондрий для забуферивания притока Ca²⁺, является очень интересным то, что mitofusin-2-зависимое скрепление митохондрий с ER, также модулирует доставку STIM1, чтобы активировать ORAI1 (Singaravelu et al, 2011). Эта находка подчеркивает важность треугольника синапс-ER-митохондрии для контроля Ca²⁺-зависимой активации T клеток (Kummerow et al, 2009).

Импорт Ca²⁺ посредством митохондриального uniporter не только предупреждает инактивацию ORAI1, но и также помогает увеличить продукцию АТФ путем активации митохондриальных дегидрогенез. Увеличение уровней АТФ в IS необходимо для энерго-потребляющей передачи сигналов в IS, но они также необходимы для центростремительного тока TCR в cSMAC, который важен для завершения передачи сигналов TCR с помощью интернализации и деградации (Lee et al, 2003). Т.о., митохондрии усиливают, но также и завершают передачу сигналов IS. Тем самым они подтверждают генеральный принцип биологии, что активация сигнала часто вызывает задержку механизма негативной обратной связи, чтобы ингибировать тот же самый сигнал.