Реципрокные взаимодействия между эпителием и мезенхимой лежат в основе развития многих эмбриональных тканей и органов. Органы, такие как легкие, поджелудочная железа, почки, кишечник, волосы и молочные железы развиваются благодаря взаимодействию мезенхимы с энтодермой или эктодермой. Многие эктодермальные придатки, такие как зубы, волосяные фолликулы, усы, вкусовые сосочки, слёзные железы, слюнные железы и потовые железы развиваются в орофациальный комплекс (Shuler et al., '91, '92). Хотя совершенно различные по морфологии, все эти органы имеют общее то, что их морфогенез регулируется с помощью серии последовательных и реципрокных взаимодействий между эпителиальными и мезенхимными тканями, которые нуждаются в тонко отрегулированной программе экспрессии генов (Millar, 2002). Многочисленные ростовые факторы и сигнальные пути участвуют в контроле этого процесса. Нарушения этой тонко контролируемой молекулярной сети часто приводит к уродливым структурам. Bone morphogenetic proteins (BMPs) находятся среди этих важных сигналов, т.к. они широко участвуют в контроле развития этих органов (Chuong and Noveen, '99; Chuong et al, 2000; Jernvall and Thesleff, 2000; Fuchs et al., 2001; Millar, 2002). Предыдущие исследования показали, что гены BMP2, BMP4 и BMP6 экспрессируются во время эмбриогенеза в развивающихся эктодермальных придатках в виде пространственно-временного специализированного паттерна, указывая тем самым, что скоординированная экспрессия BMPs необходима для собственно образования эти х органов (Lyons et al., '89a,b, '90; Jones et al., '91). В частности, было показано, что BMP4 участвует в эпителиально-мезенхимных взаимодействиях во время раннего развития зубов (Vainio et al., '93). Кроме того, остановка развития некоторых эктодермальных органов до плакодной стадии описана у Msx1/Msx2 двойных-мутантных мышей, двух генов стоящих ниже передачи сигналов BMP, указывая тем самым на роль передачи сигналов BMP в индуктивных событиях (Bei and Maas, '98; Bei et al., 2000; Zhang et al., 2002; Alappat et al., 2003).

BMPs образует семейство филогенетически консервативных секретируемых сигнальных молекул, относящихся к сверхсемейству transforming growth factor-β (TGF-β) . BMP7 относится вместе с BMP5 и BMP6, к 60A/glass bottom boat подгруппе BMPs ( Zhao, 2003). После соединения со своим гетеродимерным рецептором, BMP7 активирует "канонический" путь, ведущий к фосфорилированию Smad1, Smad5 и Smad8. Взаимодействие этих трех Smad молекул с Smad4 ведет к их транслокации в ядро, где они регулируют экспрессию генов. Кроме Smad пути и др. пути сигнальной трансдукции могут быть связаны с передачей сигналов BMP, такие как МАРК и PI3K/Akt (Hassel et al., 2003; Sugimori et al., 2005). Активность BMP регулируется во внеклеточном домене с помощью секретируемых BMP антагонистов, которые соединяются с BMPs, предупреждая тем самым их взаимодействие с соотв. BMP рецепторами (Canalis et al., 2003). Важность этого типа регуляции для черепно-лицевого развития выявляется благодаря эктопической экспрессии Noggin, который является антагонистом BMP (Plikus et al., 2005). Noggin способен соединяться с BMP2, BMP4 и BMP7, и тем самым нейтрализовать их активность. Кроме того, Noggin обладает высоким сродством с heparin sulfate proteoglycans, которые обильно экспрессируются на поверхности всех слипчивых клеток и, более того, они составляют основной компонент внеклеточного матрикса (Paine-Saunders et al., 2002). Следовательно, внеклеточный матрикс д. ограничивать секвестрацию Noggin и удерживать его активность локальной, что вносит дополнительную сложность в процесс тонкой регулировки BMP. Более того, сообщалось, что BMPs могут индуцировать экспрессию Noggin, образуя тем самым петлю негативной обратной связи (Gazzerro et al., '98). Т.о., можно утверждать, что во время эмбриогенеза BMPs, BMP антагонисты и BMP рецепторы д. обнаруживать тонкий пространственно-временной паттерн экспрессии, чтобы осуществлять собственно регуляцию пролиферации, дифференцировки и апоптоза в разных тканях тела.

Итак, Bone morphogenetic proteins (BMPs.) члены сверхсемейства transforming growth factor-β секретируемых сигнальных молекул вносят существенный вклад в эпителиально-мезенхимные взаимодействия. Однако доказательства подолной роли во время черепно-лицевого развития в основном отсутствуют. Чтобы понять роль BMP7 в черепно-лицевом развитии и органогенезе in vivo, необходимо идентифицировать BMP7-экспрессирующие ткани и клетки. Используя lacZ репортер у мышей, мы картировали пространственно-временную экспрессию BMP7 в развивающейся черепно-лицевой области. Наблюдаемый паттерн экспрессии указывает на потенциальное вовлечение BMP7 в эпителиально-мезенхимные взаимодействия и тем самым на прямую роль этой молекулы в развитии эктодермальных придатков (зубов, волосяных фолликулов, слезных и потовых желез, вкусовых сосочков) а также в формировании нёба. Чтобы скоррелировать паттерн экспрессии с функцией мы анализировали врожденные аномалии у эмбрионов, дефицитных по BMP в результате условной делеции в зародышевой линии. Мы установили дефекты развития в большинстве черепно-лицевых структур, таких как зубы, глаза, усы, волосяные фолликулы, слюнные железы и нёбо. Эти находки делают BMP7 центральным медиатором эпителиально-мезенхимных взаимодействий, которые необходимы для корректного развития структур, относящихся к орофациальному комплексу.