Сигнальный путь mammalian target of rapamycin (mTOR), который управляется с помощью мультибелковых комплексов mTOR complex 1 (mTORC1) и mTORC2, регулирует размер клеток в ответ на факторы роста и аминокислоты. Первичная ресничка, ансамбль, который зависит от kinesin молекулярных моторов, служит в качестве сенсорной органеллы и сигнальных платформ. Boehlke et al. показали, что сгибание реснички током жидкости активирует LKB1 (также известный как STK11) путь опухолевого репрессора, чтобы подавлять передачу сигналов mTOR и ингибировать размер клеток.

Передача сигналов mTOR разрегулирована при поликистозной болезни почек, при которой мутации цилиарных белков вызывают неспособность воспринимать ток мочи. Т.к. клетки, выстилающие почечные кисты увеличены, то авт. предположили, что реснички могут регулировать передачу сигналов mTOR и размер клеток. Они впервые исследовали, может ли потеря первичной реснички влиять на размер клетки in vivo. Мышиные почки с мутациями в члене семейства Kinesin-2, KIF3A, теряют реснички и имеют более крупные клетки собирающих канальцев, чем у контрольных животных, указывая тем самым, что первичные реснички регулируют размер клеток. Авт. затем получили клеточную линию Madin-Darby canine kidney (MDCK), в которой кинезин KIF3A мог быть условно нокаутирован (назв. KIF3A-i). Эти клетки лишены ресничек и крупнее контрольных клеток, когда растут в условиях тока жидкости. Т.о., потеря ресничек проявляется увеличением размера клеток, особенно если рост происходит в условиях тока жидкости.

Регулируют ли реснички размер клеток с помощью mTOR? В условиях тока жидкости фосфорилирование mTOR и её нижестоящей мишени S6 kinase (S6K) - маркера активности mTORC1 - снижается в контрольных клетках, но не в KIF3A-i клетках, указывая тем самым, что размер клеток обеспечивается зависимым от ресничек подавлением пути mTOR. Для дальнейшего подтверждения авт. ингибировали mTORC1 в KIF3A-i клетках в условиях тока жидкости, это приводило к снижению размера клеток, несмотря на потерю ресничек. Напротив, активация mTORC1 в содержащих реснички MDCK клетках противодействовало уменьшению размера клеток в условиях тока жидкости. Т.о. путь mTOR и размер клеток уменьшаются при механической стимуляции ресничек.

Наконец, авт. попытались идентифицировать, как mTORC1 регулируется с помощью ресничек. LKB1 фосфорилирует AMP-activated protein kinase (AMPK), это позволяет ей ингибировать mTORC1. Авт. наблюдали, что нокдаун LKB1 в MDCK клетках снижает фосфорилирование AMPK и увеличивает размер клеток в присутствии тока жидкости. Фосфорилирование S6K также увеличивается, демонстрируя тем самым, что увеличение размера LKB1-дефицитных клеток сопровождается активацией mTOR. Поскольку LKB1 локализуется в ресничках и базальном тельце, а фосфорилированная AMPK накапливается здесь в условиях тока жидкости, то авт. предположили, что "сгибание реснички током жидкости активирует путь LKB1 в компартменте базальное тельце-ресничка, чтобы ингибировать активность mTORC1 и размер клетки".

Это исследование представляет ещё один важный пример того, как реснички могут регулировать ключевые сигнальные каскады и добавляет ещё один уровень контроля - механочувствительность - к уже существующему сигнальному пути комплекса mTOR.